生命密码的优美螺旋
--纪念DNA双螺旋结构发现68周年
引 言
新冠疫情改变了世界，也带给人们一些新概念、新名词，如“病毒”、“mRNA疫苗”、 “核酸”，等。是否感染新冠病毒，需要做核酸检测；杀死体内的病毒，要靠疫苗，如mRNA疫苗。实际上，病毒和mRNA疫苗的本质都是核酸。核酸是生物化学名词，英文是nucleic acid，因最初发现其主要存在于细胞核中而得名。自1869年瑞士科学家弗来德里希·米歇尔（Friedrich Miescher）发现核酸[1]，普通百姓从没有关注过核酸，甚至从来不知道什么是核酸，直到今天因新冠疫情它突然出现在普通人的生活里。人类是伟大的，经过150多年的努力，今天的人们早已知道不但病毒是核酸、有些疫苗是核酸，而且知道基因也是核酸，已经知道核酸是最重要的生命物质之一，任何生命体一定含有核酸，当代医学和生命科学研究最多、最深入的物质也是核酸。人体细胞含有两种核酸，即核糖核酸（Ribonucleic acid，RNA）和脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DNA）；脱氧核糖核酸即DNA是遗传信息的载体，也就是基因。如果说核酸的发现开启了认识生命的大门，那DNA双螺旋结构的发现则打通了窥探生命奥秘的天窗。从核酸被发现那一天起，科学家们就一直推测它有可能承载生物的遗传信息，是最重要的生物大分子之一，但直到1953年DNA的结构被阐明之前，这一推测从未得到证实。1953年4月25日，《自然》杂志刊登了英国剑桥大学卡文迪什实验室（Cavendish Laboratory）两位年轻科学家弗朗西斯·克里克（Francis Crick）和詹姆斯·沃森（James Watson）的论文《核酸的分子结构:脱氧核糖核酸的一种结构》[2]，为DNA作为遗传信息载体提供了最初的基本证据，并提示了其工作原理，从而完成了人类历史上迄今最伟大的一次科学发现。今年是DNA双螺旋结构发现68周年，谨以此文纪念为这一发现作出贡献的科学家们。
核酸的发现
1868年，在德国图宾根大学(University of Tübingen)工作的瑞士年轻医生弗来德里希·米歇尔做了这样一个实验：他从外科手术的绷带中收集了一些脓细胞，先分离细胞核，接着从细胞核中提取到一种以前从没有发现过的、含磷量很高而且酸性很强的物质[3]。因为是在细胞核中发现，他最初将此物质称为核素(nuclein)，后来改称为核酸（nucleic acid）。在接下来的20年中，又有多人从多种细胞中分离到核酸，并且发现核酸有两种，一种主要存在于细胞质中，叫核糖核酸，也叫RNA；另一种主要存在于细胞核中，叫脱氧核糖核酸，也叫DNA。不论RNA还是DNA，都由核糖、磷酸和四种碱基组成。进一步的研究证明，细胞质中的核酸的四种碱基分别是腺嘌呤（adenine, A）、鸟嘌呤（guanine, G）、胞嘧啶（cytimidine, C）和尿嘧啶（uracil, C），而细胞核中的核酸的四种碱基分别是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶（thymidine, T）。四种碱基首先以糖苷键与核糖连接，生成核苷；核苷又以磷酸酯键与磷酸结合，生成核苷酸。到上世纪40年代末，已经知道RNA和DNA分别由多个核苷酸或脱氧核苷酸构成，但是如何构成尚不得知。而要破解核酸的功能，首先需要解析这些核苷酸是如何构成RNA或DNA的。
基因是什么
19世纪中叶到20世纪初，遗传学上的重要规律被相继发现。1866年，奥地利传教士、数学家及生物学家格莱戈尔·孟德尔（Gregor J. Mendel）发表了他用豌豆做实验观察到的结果，提出了豌豆遗传的“分离规律”和“独立组合规律”，提出了“显性”、“隐性”生物性状的概念，并首次提出这些性状可能是由某种肉眼看不见的“遗传因子”控制的[4]。孟德尔认为，控制生物性状的遗传因子具有颗粒性，它们在杂交过程中可以独立分离，并且在后代中自由组合。那么，这些颗粒性的遗传因子是什么？它们存在于细胞的什么部位？就在遗传学家们努力寻找这些遗传因子的时候，细胞学研究的新发现给人们带来了重要启发。1880年到1900年的20年中，以德国科学家瓦尔塞耳·弗莱明（Walther Flemming）为代表的一批科学家，利用显微观察等手段，相继阐明了细胞分裂过程中染色质凝固成染色体，染色体经过复制加倍，等量地分配到两个子细胞中的详细过程[5]。此后不久，德国动物学家塞奥多尔·博维里（Theodor Boveri）和美国哥伦比亚大学遗传学家瓦尔特·萨顿（Walter S. Sutton）研究证明，孟德尔所说的遗传因子与细胞核染色体有着平行的关系[6,7]，因此染色体可能就是遗传因子的载体。1909年，丹麦植物学家维尔海姆·约翰森（Wilhelm Johannsen）首次将这种可能存在于染色体上的颗粒性质的遗传因子称为基因（gene）[8]。
然而，基因的本质究竟是什么，人们仍然一无所知；人们知道的是，细胞内广泛存在的生物物质主要是碳水化合物、蛋白、脂肪和核酸，因此认为基因的本质应该是上述四种主要生命物质中的某一种。当时的科学家们倾向于认为蛋白质是遗传物质，基因是以蛋白质的形式存在的，而认为核酸不大可能承担起承载遗传信息的任务。这样的观点主要基于下面的考虑：蛋白质由二十种氨基酸组成，二十种氨基酸通过不同的排列组合可以形成数量巨大的不同结构，因此具有承载巨大遗传信息量的能力；核酸只由四种核苷酸构成，其所能形成的不同排列组合体似不足以担当如此复杂多样的生命遗传信息载体的重任。
但与此同时，不断有一些新的发现提示DNA确有可能是遗传物质。上世纪30年代末40年代初，德国、美国科学家相继发现，特定波长的紫外线能引起微生物的大量突变，而微生物体内对这特定波长紫外线吸收最强的物质是DNA [9,10]。几乎与此同时，英国和美国的科学家完成了两个著名的实验，为DNA是遗传物质提供了直接证据，即1928-1944年由英国细菌学家弗莱德里克·格里菲斯（Frederick Griffith）和加拿大裔美国医生奥斯瓦尔德·艾佛里(Oswald T. Avery)完成的肺炎双球菌转化实验[11,12]，以及1951-1952年由美国细菌学家阿尔弗莱德·赫氏（Alfred D. Hershey）和美国遗传学家玛萨·查斯（Martha Chase）完成的噬菌体感染试验[13,14]。这两个著名实验观察到的是，DNA可以在亲代与子代间传递，且这种传递与生物性状的遗传有关，而蛋白质不能。他们得出的结论是：DNA是遗传物质，基因就是DNA。自此，对DNA如何携带遗传信息即DNA结构的研究拉开大幕。
DNA双螺旋结构的发现—号角吹响
上世纪四十年代末五十年代初，随着DNA是遗传物质被确认，一大批一直密切关注、跟踪这一领域的科学家迅速将自己的研究转入到DNA的结构上来。生命是复杂的，构成生命的生物大分子也是复杂的，因此要破解DNA是如何携带并遗传生物信息，不是一件容易的事。但科学家知道，任何复杂的生物分子，其功能最终会在其结构中找到答案。于是从上世纪五十年代初开时，探索DNA的结构成了生命科学研究中最令人瞩目的领域。
生物大分子的结构分为初级结构（也叫一级结构）和高级结构（包括二级结构、三级结构、甚至四级结构）。比如蛋白质分子，其一级结构是指构成蛋白质的氨基酸的组成和排列顺序，二级结构是指在一级结构基础上多肽链的折叠和盘旋规律，等等。对DNA分子而言，当时已知该大分子是由四种单核苷酸组成，但这些核苷酸是通过何种化学键，按怎样的顺序相互连接形成一级结构，然后有怎样盘旋折叠形成二级结构，都属未知，因此就成了上世纪四十年代末五十年代初众多科学家急欲攻克的课题。
自有人类文明以来，人与自然的战斗从未停止，并越发激烈；十七世纪以后，一系列重大的科学发现彻底改变了人的生活，改变了人对自然的认识，改变了世界。在这三、四百年中，重大科学发现浩如烟海，对人类生产生活产生重大影响的也不计其数，其中尤其以艾萨克·牛顿（Issac Newton）的万有引力定律（The law of gravity），阿尔伯特·爱因斯坦（Albert Einstein）的相对论（The theory of relativity）,查尔斯·达尔文（Charles Darwin）的物种起源（The origin of species），以及玛丽·居里（Marie Curie）的物质的放射性（Radioactivity）等最为璀璨夺目。然而，作为遗传物质的DNA的双螺旋结构的发现，不论就其巨大的科学意义还是其对人类生产与生活的巨大影响，都理所当然地属于人类有史以来最伟大的科学发现之一，如果“之一”二字暂时还不能去掉的话。一大批当时最优秀的科学家，在竞争中合作，在合作中竞争，将他们的科学精神与创造能力发挥到了极致，在DNA被确认为遗传物质之后不到三年的时间内，就破解了这堪称全世界甚至整个宇宙（基于目前人类对宇宙的认知水平）最重要的物质的结构，从而为人类认识生命的本质提供了科学密码，也为人类健康及战胜各种疾病开辟了一条宽广的大道。
DNA双螺旋结构的发现—铺垫准备
上世纪四十年代末五十年代初脱氧核糖核酸作为遗传物质的确认，立刻吸引了全世界众多优秀科学家加入到DNA结构的研究队伍中来，一场空前激烈的竞争，在悄无声息中拉开了序幕。在这支庞大的研究队伍中，有若干个小组最为引人注目，他们也都为DNA空间结构的最终阐明作出了贡献。这些研究小组及其科学家来自世界各地，但主要来自于欧洲和美国。
查加夫小组
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鄂文·查加夫（Erwin Chargaff），美国生物化学家，哥伦比亚大学教授，1905-2002 |
要阐明DNA的结构，首先需要解决的问题是知道DNA分子中四种核苷酸的比例，或者说四种碱基AGCT的比例。最早对这一问题作出重大发现的是美国哥伦比亚大学生物化学家鄂文·查加夫（Erwin Chargaff）。查加夫发现，在人体细胞的DNA分子中，嘌呤核苷酸的数目和嘧啶核苷酸的数目总是相等，或者说，人DNA分子中腺嘌呤和鸟嘌呤的数目总是与胞嘧啶和胸腺嘧啶的数目相等；进一步的研究则证明，同一物种DNA分子中腺嘌呤的数目总是与胸腺嘧啶的数目相等，而鸟嘌呤的数目总是与胞嘧啶的数目相等[15]。在今天看来，这一发现的重大意义不论怎样强调都是不过分的，因为这为DNA是双股螺旋而不是单股螺旋或三股螺旋，以及DNA携带的遗传信息如何从亲代传到子代等重大问题提供了解释。
查加夫1905年出生于奥地利维也纳，1927年获得维也纳大学化学学士学位，1928年来美国，后就职于哥伦比亚大学，开时从事核酸特别是DNA的研究。他提出的DNA分子中碱基比例的规则为DNA双螺旋结构的发现奠定了基础，被称为查加夫规则（Chargaff’s Rules）[16]。DNA结构的最终阐明完成于别的研究小组，即沃森-克里克小组，他们的决定性论文发表于1953年4月。但值得注意的是，直到1952年春天，沃森和克里克一直对DNA结构的几个关键问题束手无策，研究无法向前推进。1952年5月，查加夫在剑桥大学与沃森和克里克有一次非正式会面，期间查加夫向二人简要谈及了自己的最新发现，即在DNA分子中，腺嘌呤和胸腺嘧啶的摩尔数为1:1，鸟嘌呤和胞嘧啶的摩尔数也为1:1。多年后查加夫回忆，二人听了他的话后没什么反应，表情平静，因此查加夫断定这两个年轻人无非平常之辈，难有大的作为。但实际上，不论从多年后沃森和克里克的回忆文章中，还是根据事情发展的逻辑，都能肯定：查加夫有意无意间透露出去的关于DNA分子中碱基比例的信息，为沃森和克里克的冲刺道路扫开了一个重要障碍，因此他们当时平静的外表下面肯定是掩藏着剧烈跳动的心。
但就在完成了这一重要发现后不久，查加夫开时强烈质疑分子生物学研究，特别是基于细胞核和DNA的研究。他认为，仅靠实验室研究人类永远无法探知生命的奥秘，并且对细胞核和遗传基因的研究是极其危险的，其危险性远大于对原子核和核武器的研究。更有甚者，查加夫作为著名学术期刊《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry）的审稿人，竟然毫无理由地拒绝接收非常优秀的论文稿件，比如报告聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction, PCR）的稿件，而这篇论文的作者因为论文中阐述的重大发现，不久获得了诺贝尔奖。查加夫因此与世界各国的众多同行关系紧张，据说他也因此错过了诺贝尔奖。他关于DNA碱基比例的发现，被认为是应该获得诺贝尔奖的，但没有人推荐他，诺贝尔奖评奖委员会也有意遗漏。更有甚者，沃森和克里克（还有威尔金斯）因发现DNA双螺旋结构而于1962年获得诺贝尔奖之后，查加夫致信全世界科学家宣布自己退出科学研究工作。查加夫2002年在纽约去世，享年97岁。
威尔金斯-富兰克林小组
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莫里斯·威尔金斯（Maurice Wilkins），英国物理学家，伦敦国王学院教授，1962年生理学或医学诺贝尔奖获得者，1916-2004 罗瑟琳·富兰克林（Rosalind Franklin），英国生物物理学家，伦敦国王学院研究助理，1920-1958 |
与查加夫在哥伦比亚大学进行DNA化学组成研究相同步，另外一个小组正在伦敦国王学院（King’s College London）进行DNA结构研究，即莫里斯·威尔金斯（Maurice H. Wilkins）和罗瑟琳·富兰克林（Rosalind Franklin）小组。
上世纪二十年代开始，X-射线衍射技术逐渐成为研究生物大分子高级结构的有效手段。这项技术由英国物理学家劳伦斯·布拉格（Lawrence Bragg）创立，是通过对结晶的有机大分子的X-射线衍射影像进行处理分析从而得到分子中各原子之间距离和关系的数据，进而计算出分子的空间结构。该技术虽然是研究有机大分子空间结构的有效手段，但当时真正熟练掌握这种方法的人很少，因为这种技术涉及数学、物理学、化学和晶体学，需要在这些领域拥有扎实的基本功。在为数不多的能够熟练使用这种技术的科学家中，有一位名叫莫里斯·威尔金斯，还有一位是他的同事，即罗瑟琳·富兰克林。
威尔金斯1916年出生于新西兰，六岁时全家移居英国伯明翰。1935年威尔金斯进入剑桥大学圣约翰学院学习物理学，1938年获得学士学位，然后进入伯明翰大学成为著名生物物理学家约翰·兰德尔（John Landall）的博士研究生，于1940年取得博士学位，此后一直跟随兰德尔工作。在兰德尔的建议与推动下，英国医学研究委员会于1946年在伦敦国王学院物理系建立了生物物理学研究中心，旨在推动用物理学方法研究生命科学。伦敦国王学院聘请兰德尔为物理学系主任兼生物物理学中心主任，兰德尔随之邀请威尔金斯加入研究中心并任主任助理。
威尔金斯在伦敦国王学院进行的DNA结构研究工作分为两个阶段，即1950-1951的第一阶段和1951-1952的第二阶段。在第一阶段，威尔金斯使用的DNA来自德国波恩大学有机化学家鲁道夫·赛纳尔（Rudolf Signer），是从羊精子和小牛胸腺中所提取，其纯度比之前他自己提取的有很大提高。威尔金斯发现，当浓度足够高时，溶液中的DNA可以形成结晶，而结晶中的DNA分子会形成高度有序的矩阵排列，经X-射线照射可产生清晰且具有可读性的衍射光谱。此时威尔金斯已充分意识到通过X-射线衍射解析DNA结构的几个关键所在：高纯度的DNA及DNA结晶化，更先进的X-射线衍射仪，高质量的DNA晶体X-射线衍射图像，对图像的分析和计算。高纯度DNA可以从塞纳尔处获得，新的X-射线管和显微照相机也已经订购，但如何获得高质量的衍射图并对衍射图进行正确计算和解析，威尔金斯仍然一筹莫展，研究工作也因此进展缓慢。恰在此时，在DNA双螺旋结构发现中起到重要作用的一个人出现了，她就是罗瑟琳·富兰克林；以富兰克林的加入为开始，威尔金斯的研究工作进入第二阶段，并很快取得关键突破。
富兰克林1920年出生于英国，1941年剑桥大学毕业获得自然科学学士学位，后继续在剑桥大学攻读物理化学（Physical Chemistry），1945年获得博士学位。1946-1951年富兰克林在法国国家科学研究院（the French National Centre for Scientific Research) 做博士后，从事X-射线结晶学研究，五年的训练使其成为杰出的X-射线晶体学家。此时英国伦敦国王学院物理学系主任著名生物物理学家约翰·兰德尔正在筹建生物物理研究中心，他知道富兰克林在X-射线晶体学方面的造诣，因此力邀其加入该中心，从事蛋白质空间结构研究。富兰克林仰望兰德尔的名声以及伦敦国王学院的研究条件，并为蛋白质结构研究的广阔前景所吸引，遂于1951初回到故乡英国，进入伦敦国王学院生物物理学研究中心。此时，威尔金斯正全身心致力于用X-射线衍射方法揭示DNA结构的研究，但进展很慢，主要原因是他一直不能获得高质量的DNA晶体X-射线衍射图片，且对图片的解析存在困难。他听说有一位造诣极深的X-射线晶体学家即将到来，便竭力说服兰德尔，请他让富兰克林加入自己的小组从事DNA研究。
富兰克林是抱着对蛋白质研究的一腔热情来到国王学院的，因此当兰德尔建议她进入威尔金斯的DNA课题组时很是失望。兰德尔告诉富兰克林，蛋白质高级结构研究固然重要，但现在已经确认DNA才是遗传物质，因此破解DNA的高级结构更重要；并且，威尔金斯已经完成了很多的基础工作，这些工作越发显示用X-射线衍射技术揭示DNA的空间结构大有希望。兰德尔还特别强调，一批十分优秀的化学家正在全力攻克蛋白质结构，如雷纳斯·鲍林，劳伦斯·布拉格，麦克斯·佩鲁兹（Max Perutz）以及约翰·安德鲁（John Andrew），富兰克林与其去与这些已经名冠全球的大牌竞争，不如进入刚刚兴起且没有重量级竞争对手的DNA领域。富兰克林被说服了，于1951年初加入了威尔金斯研究组。在今天来看，很难说兰德尔当年对富兰克林的劝告是对还是不对。当时蛋白质空间结构研究的几个领军人物，如上述的鲍林，佩鲁兹和安德鲁不久后都因对蛋白质结构的巨大贡献而获得了诺贝尔奖。如果富兰克林当年进入这一领域与他们竞争，肯定困难重重，但也可能像他们一样登上诺贝尔奖领奖台。何况，这位优秀的女科学家在为DNA空间结构的破解作出了重大贡献之后，由于种种原因，她没有分享到任何荣誉，甚至在很长时间内饱受非议。
富兰克林加入威尔金斯课题组后，很快建起了一个高标准的X-射线衍射实验室，并与威尔金斯的博士研究生雷蒙德·戈斯林（Raymond Gosling）开始具体工作。1951年11月初，富兰克林拍摄了第一张DNA晶体X-射线衍射图片（A型图片，DNA含水量低）；11月中旬，她在国王学院的报告会上报告了对这张图片解析得出的结论：DNA分子呈螺旋状，磷酸和戊糖基团位于螺旋骨架的外侧，而碱基位于骨架内侧[17]。在今天看来，富兰克林得出的这些结论为DNA双螺旋结构的最后发现提供了至关重要的信息，或者说是打通了通往DNA双螺旋结构的大门。但也就是从这时开始，她与威尔金斯之间的矛盾开始加深。
富兰克林聪明能干，业务能力强，为人正直，性格倔强。与之相反，威尔金斯少言寡语、性格腼腆。威尔金斯本来指望富兰克林来后可以做自己的助手，但现在看来这位倔强的女子大有喧宾夺主之意，至少是想独立门户。在旁观者看来，二人之间的矛盾有一部分是由于误解，而这误解与兰德尔有关[17]。在富兰克林看来，她受兰德尔邀请加入生物物理研究中心是独立受聘，所以应该独立开展工作，尽管在形式上隶属于威尔金斯的课题组；在威尔金斯看来，富兰克林是他和兰德尔请来给自己的课题提供帮助，是来给自己做助手的。就这样，从1952年开始，两人之间在工作上若即若离，少有合作。1952年5月，富兰克林拍摄到了第二张质量更高的DNA晶体的X-射线衍射图片（B型图片，DNA含水量稍高），这进一步加强了之前对DNA分子拥有螺旋结构的认识，同时也获得一些新的重要信息。这时富兰克林开始撰写和投稿论文，分别论述DNA在不同含水量情况下的结构；这些论文于1953年5月到9月陆续以富兰克林和戈斯林的名义在《自然》和《纽约科学院年鉴》等著名学术期刊上发表[18-20]。与此同时，威尔金斯也在暗暗发力，他借助富兰克林的DNA图片，力争从另外的角度对DNA结构研究有所突破。与富兰克林两耳不闻窗外事只顾埋头做实验发论文不同，威尔金斯时刻关注有关领域的进展与动态，而这更让他充满危机感，越发不敢怠慢。他非常清楚，除了查加夫和富兰克林，还有剑桥大学的两个年轻人和远在六千英里之外的加州理工学院那位刚刚发表了蛋白质a-螺旋理论的结构学大佬，这些人都在对DNA结构虎视眈眈；他知道冲刺的时刻就要到了。
鲍林小组
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雷纳斯·鲍林（Linus Pauling），美国化学家，加州理工学院教授，1954年诺贝尔化学奖获得者，1962年诺贝尔和平奖获得者，1901-1994 |
上世纪五十年代之前，人们普遍相信蛋白质是遗传信息的携带者，基因是蛋白质，因此很多化学家和结构生物学家都致力于破解蛋白质的高级结构。这其中最有代表性的，是时任美国加州理工学院（California Institute of Technology, CIT）化学系教授的雷纳斯·鲍林，其因发现蛋白质的a-螺旋和b-折叠结构于1954年获得诺贝尔化学奖，后因联合全球科学家反对核试验、呼吁和平，于1962年获得诺贝尔和平奖。
鲍林1901年出生于美国俄勒冈州，从小顽皮好动。临近高中毕业，鲍林还差两门课没有修完。鲍林向校长申请利用最后一个暑假补修这两门课，但遭到拒绝，因此鲍林未能获得高中毕业文凭，也因此只被俄勒冈农学院录取。1962年鲍林第二次获得诺贝尔奖后不久，收到高中母校的来信，告诉他学校决定授予他荣誉文凭，此时距他高中毕业已经四十五年了。
在俄勒冈农学院的四年里，鲍林系统学习了化学有关的课程，1922年毕业获得化学工程学士学位，随即进入加州理工学院攻读物理化学和数学物理学，1925年毕业获得博士学位。在加州理工的三年里鲍林发表了七篇研究论文，研究内容主要是矿物质的晶体结构。1926年鲍林获得到欧洲访问研究的奖学金，于是前往德国、丹麦和瑞士从事原子结构方面的研究，这期间他的导师包括奈尔斯·玻尔（Niels Bohr，丹麦物理学家，原子模型和电子云理论创立者，1922年诺贝尔物理学奖获得者）和鄂文·薛定谔（Erwin Schrödinger，奥地利理论物理学家，量子物理学创始人，1933年诺贝尔物理学奖获得者）。返回美国后，鲍林受聘于加州理工学院任理论化学助理教授，继续量子化学研究。在这期间鲍林认识了加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）物理学系教授罗伯特·奥本海默（原子物理学家，美国第一颗原子弹的设计者；三次获诺贝尔奖提名，但均因他的主要成就皆与原子弹有关而未能获奖），并成了好朋友，二人经常相互访问，讨论量子化学、电子云、化学键等问题。但接下来发生的事让他们的友谊戛然而止：1934年的一天，奥本海默趁鲍林不在家时突然造访，请求鲍林的妻子爱娃·海伦（Ava Helen）跟他私奔去墨西哥。海伦断然拒绝，并将此事告诉了丈夫，鲍林从此跟奥本海默断绝了关系。
鲍林从1920年开始化学键以及通过化学键解析分子结构的研究，这一研究从此贯穿他的一生。鲍林一生发表研究论文和出版专著共约1,200篇（部），这在科学史上是难以超越的。鲍林的研究成果不但表现在数量巨大，更表现在质量极高之上。鲍林1939年出版的专著《化学键的本质》至今被引用超过16,000次，该书至今仍是畅销书；书中阐述的关于共价键、离子键的理论，多出于他自己的研究成果，且至今仍是大学化学教材上的重要章节。1920-1940的二十年，鲍林的研究主要集中于原子的结构、电子云和化学键，1941-1951年的十年，鲍林的研究集中于用自己创立的化学键理论解析大分子的结构特别是高级结构，并发现了球蛋白和纤维蛋白的二级结构：a-螺旋（a-helix）和b-折叠（b-sheet）。1950-1952三年中，鲍林和同事罗伯特·考瑞连续在《美国科学院学报》（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）和《美国化学学会期刊》（Journal of The American Chemical Society，JACS）连续发表一系列重要论文，对蛋白质的二级结构做了全面而深刻的论述[21-24]。从五十年代初开始，鲍林的研究开始向DNA的空间结构转移，因为此时已有充分的证据表明DNA才是遗传物质，而蛋白质不是。与威尔金斯及富兰克林等人不同，鲍林对DNA空间结构的研究主要不是使用X-射线衍射技术，而是继续依赖他的化学键理论。他知道在美国的另一边哥伦比亚大学校园里查加夫正在进行DNA结构的研究，并解析了DNA分子中碱基的比例，这当然非常重要；他也知道在伦敦的国王学院，有一个叫威尔金斯的和一个叫富兰克林的人正在用X-射线衍射方法研究DNA的结构，似乎也取得了一些结果；他甚至知道在剑桥校园里还有两个年轻人也在窥探这个东西。鲍林对这些统统没太在意，因为在他眼里，这些在大分子结构领域的后来人还都太年轻—这不一定指年龄上，更多的是指学术成就上—因此是不足以跟自己竞争的。何况，他此时已经对DNA的二级结构基本心中有数了—它应该是由三股螺旋相互缠绕而成。
根据自己多年研究蛋白质结构的经验，结合X-射线衍射得到信息数据，鲍林很快建立了DNA空间结构模型。根据此模型，完整且有功能的DNA由三条多核苷酸链组成，三条链相互之间依靠磷酸基团之间的氢键结合，沿着中轴线缠绕在一起形成三股螺旋；三股螺旋形成后，磷酸基团位于中轴的最中间，即螺旋的最里层，其次是戊糖，而碱基则暴露于三股螺旋的最外侧。1952年12月，鲍林完成了这个DNA三螺旋模型的论文初稿，但在投稿之前，他觉得应该先给儿子彼得·鲍林寄去一份，一方面想让儿子分享自己的最新成果，同时对这篇文稿还有一些细节需要思考和修改。彼得·鲍林（Peter Pauling）是鲍林的第二个儿子，生于1931年，此时正在剑桥大学卡文迪许实验室跟著名生物化学家麦克斯·佩鲁兹读研究生。鲍林在给儿子寄去论文稿件的同时，还写了一封信，在信里鲍林特别强调不要把自己已经建立了DNA模型的事告诉此时也在剑桥的两个人，即詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克；鲍林虽然很自信自己一定会最先破解DNA结构，但多年的研究经验告诉他，在一切还都没有明朗之前，在同行之间保密的极其重要性。鲍林当时绝没有想到，他的宝贝儿子在收到他的信的当天，就把信和论文手稿一块给沃森和克里克看了。鲍林一生两次获得诺贝尔奖，取得的成绩和荣誉无数，但没有摘取DNA结构这颗桂冠，是他的一大遗憾，特别是在已经非常接近了的情况下。鲍林于1994年在美国加州的家中去世，享年93
DNA双螺旋结构的发现—最后冲刺
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弗朗西斯·克里克（Francis Crick），英国分子生物学家，剑桥大学教授，1962年生理学或医学诺贝尔奖获得者，1916-2004 詹姆斯·沃森（James Watson），美国分子生物学家，冷泉港实验室教授、主任，1962年生理学或医学诺贝尔奖获得者，1928- |
自然科学研究有一句名言，即“站在巨人的肩膀上”，意指重大发现需要积累。但不能否认的是，和任何事情一样，科学研究也有运气的成分。但不管怎样，任何伟大的科学发现，都需要付出艰苦的努力，都需要持之以恒的坚持，都需要最后时刻的冲刺。DNA空间结构的研究，经过哥伦比亚大学查加夫小组、国王学院威尔金斯—富兰克林小组和加州理工鲍林小组约两年的铺垫和积累，现在到了最后冲刺的时候了，只是当时没人能想到，第一个冲过终点线的，是名不见经传的两个年轻人。
1916年，在英国北安普敦的一个小村庄出生了一个男孩，父母给他起名弗朗西斯·克里克（Francis Crick）。上小学时弗朗西斯经常去住在附近的叔叔家玩，在那里叔叔教他吹玻璃、做化学实验，这是他的最初的科学启蒙。十四岁时，弗朗西斯获得一个激励自然科学兴趣的奖学金，因而得以进入伦敦有名的米尔山中学（Mill Hill School），在那里他得到了非常好的探求自然科学基础知识的机会，特别是对数学、物理和化学。多年后弗朗西斯回忆说他在科学研究中取得成功受惠于小时候在米尔山中学受到的良好训练。
1933年从米尔山高中毕业后，弗朗西斯进入伦敦大学学院（University College of London， UCL），1937年毕业获得自然科学学士学位，然后继续在UCL攻读博士学位。在接下来的十年里，弗朗西斯先后在伦敦大学学院，剑桥大学贡维尔-凯乌斯学院（Gonville & Caius College, Cambridge）工作，努力完成博士论文，但由于第二次世界大战的严重干扰，工作很不顺利，研究方向也一再改变。这十年里弗朗西斯从事的研究主要在物理学方面，研究课题有高温条件下水的粘度变化，磁性和声学地雷的设计，等。1947年是弗朗西斯人生的低谷年，这一年他与结婚已经七年了的妻子露丝·克里克（Ruth D. Crick）离了婚，工作也不顺利，博士论文没有进展，不得不又换专业、换地方，31岁时进入剑桥大学实验动物学家郝诺·费尔（Honor Fell）实验室，开始了他的生物学研究。弗朗西斯从物理转入生物，跟他刚刚读了著名量子物理学家鄂文·薛定谔 （Erwin R. J. Schrödinger）所著的《生命是什么》（What is life）一书有关。在这部篇幅不长的著作中，薛定谔认为“基因”是生命最核心的秘密，找到基因、破解基因的化学和物理学本质将是未来生命科学研究的核心。经过两年的基础生物学训练，弗朗西斯于1949转入剑桥大学卡文迪许实验室佩鲁兹-肯德鲁课题组，开始进行蛋白质高级结构研究，因为当时普遍认为蛋白质是最重要的生物大分子，基因就是蛋白质。也在这一年，弗朗西斯再婚，妻奥迪尔·斯碧德（Odile Speed）是一名画家。此时弗朗西斯已经33岁了，在追求博士学位的道路上已经艰难地跋涉了12年，却仍学无所成。但后来的事实证明，转入卡文迪许实验室是弗朗西斯一生的关键转折，是他走向成功的重要一步。
自1949年进入卡文迪许实验室，弗朗西斯一直跟佩鲁兹做蛋白质结构研究，使用的方法是X-射线衍射。此时正是蛋白质高级结构研究最火热的时期，其中最有代表性的人物就是鲍林、佩鲁兹和肯德鲁，因此这段时间内弗朗西斯亲身见证了很多蛋白质研究的重大突破，如蛋白质二级结构a-螺旋和b-折叠的发现和鲸鱼血红蛋白高级结构的破解，等。弗朗西斯听过鲍林关于蛋白质a-螺旋结构的报告，对他的螺旋模型印象深刻，也非常羡慕。但是，弗朗西斯自己还是没有取得任何令人瞩目的成绩，也仍然没有完成博士论文。这时，他读到了美国细菌学家阿尔弗莱德·赫氏和遗传学家玛萨·查斯的关于细菌感染噬菌体的论文[13,14]，其中说“DNA可能携带遗传信息，而蛋白质不能”，这使弗朗西斯感到震惊，开始暗暗关注DNA。他常常是手上做着蛋白质实验，心里却想着DNA。他有时想，DNA会不会也像蛋白质一样是一种螺旋结构？每想到这些他都会很激动，但他知道自己不年轻了，至今还没有博士学位，研究方向一变再变，因此不好意思再跟导师佩鲁兹提出想转向DNA，他也知道佩鲁兹肯定不会同意。在这种痛苦与纠结中，工作自然没什么大突破，但他对DNA的迷恋却与日俱增。正在此时，一位来自美国的博士后加入了卡文迪许实验室佩鲁兹-德鲁课题组，这个人的到来改变了弗朗西斯的命运，也开启了分子生物学的新时代。他就是詹姆斯·沃森（James Watson）。
詹姆斯1928年出生于美国芝加哥，是父母唯一的孩子。受父亲影响，少年詹姆斯热衷于观察鸟类，非常痴迷。1943年，15岁的詹姆斯被芝加哥大学录取，学习鸟类学，1947年毕业获得动物学学士学位。毕业前一年即1946年，詹姆斯读了薛定谔的《生命是什么》，被其中描写的“基因”的神奇所吸引，遂决定放弃鸟类学而转学遗传学。詹姆斯于1947年进入印第安纳大学读研究生，师从萨尔瓦多·卢里亚（Salvador E. Luria，美国微生物学家，因发现病毒的复制机制获1969年度诺贝尔生理学或医学奖），从事病毒复制机制的研究，并于1950年毕业，获得博士学位，这一年詹姆斯22岁。这三年里詹姆斯的研究工作主要是用噬菌体感染细菌，然后观察噬菌体DNA如何在细菌细胞内复制[25-27]。工作完成的很出色，但詹姆斯觉得这仍与他的最终目的—解开基因和DNA的秘密—相差太远。怎么办？在卢里亚的建议和推荐下，詹姆斯于1950年9月前往丹麦哥本哈根大学（Copenhagen University）从事为期一年的博士后研究，这期间被导师带去意大利那不勒斯参加生物大分子国际会议。詹姆斯本不想去意大利，但听说伦敦国王学院的约翰·兰德尔（John Randall）教授会在大会上做关于X-射线衍射和DNA结构方面的报告，他还是去了，因为这段时间他的脑子一直被基因、DNA占据着。但兰德尔并没有来参加会议，而是让他的助理莫里斯·威尔金斯博士代替他参会并做报告。多年后詹姆斯回忆说，这次欧洲之行的最大收获是听了威尔金斯的报告。威尔金斯在报告中多次提到的一句话是“一旦知晓了DNA的结构，就可以更好地理解基因是如何工作的”，这给詹姆斯留下了深刻印象；在报告临近结束时，威尔金斯用幻灯机播放了一张图，这是一张DNA晶体的X-射线衍射图[27]。詹姆斯相信，当时在场听报告的人里面，应该没人对这张图产生特别的兴趣，除了他自己。威尔金斯的报告和图片让詹姆斯更确信了自己一直以来的推测：基因可能具有规则的结构。既然用比较简单的方法（指X-射线衍射）就能测得DNA的结构，为什么自己不试一试呢？那么现在最要紧的就是学会X-射线衍射技术以及如何解析图片。于是，詹姆斯找到威尔金斯，跟他说想去国王学院加入他的课题组，做X-射线和DNA结构研究。但威尔金斯没表现出什么热情，甚至有些冷淡。詹姆斯也想到了雷纳斯·鲍林，这位加州理工的大拿是首屈一指的有机大分子结构学家，他刚刚破解了蛋白质的高级结构，现在正如日中天，学界普遍相信诺贝尔奖正在不远处等着他，这样看来以自己无名小辈的身份要进入他的课题组太难了。想来想去，詹姆斯决定去英国，到剑桥卡文迪许实验室佩鲁兹的课题组。他知道，佩鲁兹正在用X-射线衍射技术破解鲸鱼血红蛋白和肌红蛋白的结构，这里应该也是学习这项技术的好地方[27]。于是，在征得了卢里亚的同意和支持后，詹姆斯于1951年底来到剑桥，加入了佩鲁兹-肯德鲁课题组。
詹姆斯到剑桥大学卡文迪许实验室佩鲁兹课题组工作的第一天就知道自己来对了地方，因为他跟已经在这里工作了两年的弗朗西斯一见面就有一种相见恨晚的感觉。他们很快就聊到了DNA，弗朗西斯发现终于有人也跟他一样认可DNA的重要性，可以一块深入讨论DNA了；詹姆斯则觉得自己非常幸运，因为有了弗朗西斯，自己不必再花很多时间学习X-射线衍射技术了。但他们很快就清醒过来，因为他们来到这里都是有早已确定了的课题的，都是研究蛋白质而不是DNA。于是他们暗自商定，在实验室的工作时间内仍然做肌红蛋白的有关试验，对DNA的研究则在私下里悄悄进行。
但是从哪里开始呢？对此弗朗西斯早已胸有成竹。他认为，既然鲍林能用建模型的办法揭开蛋白质的结构，那我们为什么不能也用建模型来揭开DNA的结构呢？说干就干，但不能在实验室里进行，只好在宿舍里。他们从各处收集到一些细铁棒、铁皮、夹子，先用铁皮做成不同形状的几何体，如五边形的代表戊糖，六边形的代表嘧啶，一个五边形和一个六边形相连代表嘌呤，那些粗细长短不等的细铁棒则代表不同的共价键，等。他们首先假定DNA分子含有很多按规则直线排列的核苷酸，所有核苷酸之间的键都是一样的。今天知道，弗朗西斯和詹姆森开始合作之初所假设的这两点都是正确的，这为他们沿着这条路线快速推进奠定了基础。据他们自己后来说，他们之所以一开始就能提出接近事实的假说，一是他们坚定地认为，宇宙间一切事物都应遵循“简约”原则，即凡事能简单则简单，复杂的东西之所以复杂是因为没有办法简单，因此DNA也一样，在还没有试尝简单的情况下就去试尝复杂是没有道理的。二是因为如果核苷酸不是以最简单的方式直线连接和排列的话，就无法解释他们从罗瑟琳·富兰克林和莫里斯·威尔金斯那里看到的DNA的X-射线衍射图片；他们在一年前（1951年）从莫里斯那里看到过一张罗瑟琳拍摄的DNA晶体的X-射线衍射照片，这张照片使他们相信DNA是以一种规则的重复性的结构而存在[28]。他们很快按照这些条件摆出了一个粗略的模型，但立刻意识到，他们必须首先解决的问题，是DNA分子中有几条这样的多核苷酸链。他们首先排除了一条链的可能性，因为X对-射线衍射图片的计算显示DNA螺旋的直径略大于单条多核苷酸链。那么，最大的可能性应该就是两条链或者三条链，因为这都与螺旋直径的估算值吻合；而四条或者更多条链既与螺旋直径数据不符，也违背他们坚信的“万物简约”原则。于是，每天在实验室完成肌红蛋白的实验后，詹姆斯和弗朗西斯回到宿舍即全力以赴摆弄他们的模型，试图建起一个DNA分子双股螺旋或三股螺旋的模型。
但事情是复杂的，不论两条链还是三条链，要确定各个原子（碳、氢、氧、氮、磷）和基团（磷酸、戊糖、嘌呤、嘧啶）之间的空间关系并将它们合理地组装，涉及到很多具体的物理学和化学知识，如原子半径、电子轨道、共价键和氢键的刚性、键角，等。他们一边查阅资料一边讨论，一边组装，但进展仍然缓慢，他们也不免有些心生倦意。
在悄无声息中1953年新年来到了，他们的工作依然没有突破；更糟糕的是，他们一直担心的事情发生了。新年刚过的一天下午，彼得来到实验室，他的表情显示他有要事相告[28]。彼得带来了一封信和一份手稿，是他父亲刚刚寄来的。彼得的父亲雷纳斯·鲍林，就是那个远在大西洋彼岸刚刚破解了蛋白质空间结构的著名人物。彼得是鲍林的第二个孩子，此时正在卡文迪许实验室读研究生，打算学成之后像他父亲一样在生物大分子结构领域有所建树，这也是他父亲的期望。彼得加入卡文迪许的时间不长，但跟詹姆斯和弗朗西斯一见如故，很快成了好朋友，三人经常一块讨论DNA，也经常一块去饭馆或酒吧。他父亲在给他的信中告诉他自己刚刚建立了一个DNA空间结构的模型，他相信他的这个模型是正确的，这将是他破解蛋白质高级结构之后的又一重大成就，其意义甚至更大。他准备对手稿进行最后的修改之后就投给《美国科学院院报》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS）发表。他将手稿随信一块寄给了彼得，还附了一张DNA模型草图。出于同行竞争的考虑，雷纳斯在信中告诉儿子，先不要将此事告诉卡文迪许实验室的两个年轻人（指詹姆斯和弗朗西斯）。雷纳斯尽管没太把剑桥的这两个名不见经传的年轻人放在心上，但最近一年来他越来越明显地感觉到来自他们的竞争—这两个年轻人似乎并非等闲之辈。
彼得当然知道阐明DNA空间结构的重大意义，知道科学研究首创性的重要性，知道同行之间竞争的残酷性，因此也清楚将父亲的研究结果在其还没有发表前就让他的两个朋友知道意味着什么。但是，彼得还是在第一时间将信和手稿交给了詹姆斯和弗朗西斯。据多年后彼得自己所说，他之所以这样做，是因为他的两位好朋友对DNA的迷恋让他感动，他一直希望能给他们一些什么帮助，并且他觉得科学不应保密，而应该共享。
詹姆斯紧张地接过彼得递过来的信和文稿，对文稿摘要和前言一扫而过，而迅速将注意力放在了结论上。雷纳斯文稿的结论是：DNA由三股多核苷酸链构成，三股链相互缠绕构成螺旋，螺旋沿着中轴盘旋上升，戊糖和磷酸位于螺旋的内侧，而碱基位于螺旋外侧。詹姆斯又急切地返回到讨论的部分，在这里雷纳斯详细讨论了DNA结构的有关具体数据，以及得出结论的详细依据。读到这里詹姆斯已无心再读下去了--一切都完了，游戏结束了，他们输给了加利福尼亚的那个老鬼头，而剑桥也又一次输给了加州理工。
当天晚上，詹姆斯和弗朗西斯来到附近的一家小酒馆，点了酒菜，相对无言地喝起来，除了间或叹口气，他们基本没说什么话，直到半夜各自回家，蒙头便睡。
詹姆斯醒来时已经是第二天晚上了。他百无聊赖，甚至开始怀疑自己选择DNA做研究对象是不是错了。他呆呆地看着桌子上的DNA模型，直到昨天他和弗朗西斯还对它如此热衷，但现在看起来却显得很丑陋，让人讨厌。有好几次他都想一巴掌过去把它打碎，扔到垃圾桶里……但是……，似乎有些不对劲……。
他盯着这个花费了自己和弗朗西斯大量心血但仍未完成的模型，脑子里又出现了鲍林手稿上的草图。三股螺旋……碱基向外……磷酸基团上的每个羟基都含有一个氢原子……。什么……？磷酸基团没有离子化？DNA分子不带静电荷？难道鲍林对大分子的酸碱性质进行了革命性的颠覆？如果那样，其本身的意义甚至不小于发现DNA空间结构！这样看来，鲍林也许搞错了？詹姆斯突然打了一个冷颤，不自觉地从床上窜起来，夺门而出。
弗朗西斯的情形跟詹姆斯差不多，只是比詹姆斯更伤心、更失落，因为鲍林捷足先登对他的打击更大。他已经36岁了，仍未取得博士学位，事业上几乎一事无成。为了DNA，他得罪了他的导师佩鲁兹教授（佩鲁兹知道弗朗西斯在偷偷研究DNA而根本没把心思用在肌红蛋白上），跟卡文迪许实验室主任布拉格爵士闹得不可开交（他曾指责布拉格剽窃他的学术思想，还曾当众指出布拉格的一个理论是错误的，而布拉格那时已获得诺贝尔奖，学术声望正如日中天；他还曾因布拉格几次提醒他不要总在公众场合大声喧哗—弗朗西斯总是不断地在走廊、咖啡厅等处将自己的新观点、新理论向碰到的任何人高声宣告—而与布拉格争吵）。这一切都是因为DNA。可是，就在曙光已经出现，终点线已经依稀可见，他终于快要可以向那些看不起他的人证明自己的时候，又被别人超越了；他甚至觉得有些万念俱灭。昨天晚上在小酒馆喝了很多酒，回到家里躺在床上想着这些往事，一直似睡非睡、似醒非醒、迷迷糊糊。就在这时，他被闯进来的詹姆斯从床上拖了起来。
“弗朗西斯，那老鬼可能搞错了！”詹姆斯冲着他喊。
在接下来的几分钟里，詹姆斯急切地向弗朗西斯叙述着鲍林DNA模型可能存在的问题，其中最关键的是磷酸基团没有离子化，而这是违背基本化学常识的。
弗朗西斯坐在床上，表情木然；当他大致明白了他的搭档在说什么时，就请他把刚才说过的话再说一遍。
于是，詹姆斯放慢语气，把他发现的鲍林模型可能存在的错误又说了一遍。
有那么几分钟他们都没说话，詹姆斯盯着弗朗西斯的脸，弗朗西斯则面无表情一动不动地坐在那。
“快，去你那里！”弗朗西斯突然起身，拉起詹姆斯就冲了出去。
在詹姆斯的宿舍里，他们又快速地读了一遍鲍林的手稿，然后又在他们自己的模型前摆弄了一阵。两人几乎同时抬起头，相视着长长地嘘了一口气。现在他们俩已经一致相信：要么是有机化学的酸碱理论错了，要么是鲍林的DNA模型错了，而他们更相信是后者—酸碱理论作为化学的基本理论已经存在近百年了，已经经受了时间与实践的检验。为了万无一失，他们用最快的速度找到一本经典的化学著作，得到的信息让他们鼓舞；为了更加万无一失，他们又找到剑桥最有名的酸碱化学权威，的到的回答是一样的：DNA是一种酸，其磷酸基团一定离子化！
游戏没有结束，一切还都有可能。他们顾不上感叹像鲍林这样的大人物为什么会犯如此低级的错误，必须要在老鬼头发现自己的错误前解决问题，而像老鬼头这样的大人物随时都能发现自己的错误，也随时都能纠正错误。意识到这一点，詹姆斯和弗朗西斯不敢有片刻迟疑，一头扎到模型里面，随即又有了新的发现，即鲍林模型的错误，从反面证明了几个关键问题：DNA不是三条链；碱基应该位于螺旋内侧而不是外侧。如果不是三条链，那就是双链；碱基如果不在螺旋的外侧，那在外侧的一定是磷酸。他们很快将这些推论落实在模型上，结果大有希望。但问题也随之而来，到目前为止他们的模型还主要建立在推论上，缺乏直接的数据证据，何况，即使DNA确实是双股螺旋，确实是碱基向内磷酸向外，但这螺旋的重复单位、物理学参数等都未知。再退一步，就连DNA是否真的以螺旋形式存在，也没有坚实的数据证据。詹姆斯和弗朗西斯意识到，要捅破这最后一层窗户纸，还有一个很大的坎需要跨过。
一月末，詹姆斯和弗朗西斯来国王学院参加一个讨论会，见到了既是朋友也是竞争者的莫里斯和罗瑟琳。在会后的交谈中，詹姆斯提到了鲍林的模型以及其中的错误。罗瑟琳对此一点儿也不感兴趣，竟自走开了；莫里斯对此似乎也兴趣不大，但他提到罗瑟琳不久前拍的一张含水量略高的DNA晶体的X-射线衍射照片（DNA结晶X-射线衍射照片，B型，罗瑟琳·富兰克林拍摄于1952年5月，照片编号51），并随手拿出来给两位朋友看。十六年后詹姆斯在回忆他看到这幅照片时的情景，是这样描述的：“见到照片的一刹那，我简直是目瞪口呆……。照片中的排列比我以前看过的(指DNA结晶X-射线衍射照片A型，罗瑟琳·富兰克林拍摄于1951年11月)都简单得多；那些醒目的交叉形黑色反射线条充分说明这是一种螺旋结构”[28]。詹姆斯尽量掩饰自己的激动，假装若无其事地从莫里斯那里借了这张图片，便与弗朗西斯匆匆返回了剑桥。
接下来一个星期詹姆斯和弗朗西斯将自己关在屋子里，埋头分析、计算这张图片，一些至关重要的数据相继诞生，结论也越发明朗：DNA是螺旋结构；单核苷酸之间以磷酸二酯键相连形成多核苷酸链；两条多核苷酸链通过碱基配对方式以氢键相连构成双股螺旋；腺嘌呤（A）与胸腺嘧啶（T）配对，鸟嘌呤（G）与胞嘧啶（C）配对；螺旋每10.4-10.5个核苷酸重复一次，长度34埃（Ao）；螺旋直径约23.7埃……。
再接下来的一个星期，他们把计算的结果落实在模型上，结果完美！
又接下来的一个星期，两人开始撰写论文，在写的过程中他们开始意识到，DNA的这种双股螺旋结构，为遗传信息的复制及亲代向子代的遗传机制提供了完美的解释。他们强忍内心的激动，快速完成了论文。论文很短，只有一页半，900多字加一个图。3月的最后一个星期论文打印完毕，弗朗西斯的妻子奥迪尔重新画了DNA模型草图，论文宣告完成。论文的题目是：核酸的分子结构—脱氧核糖核酸的一种结构模型。论文署名为詹姆森·沃森和弗朗西斯·克里克。论文的第一自然段是这样的：“本文将讨论脱氧核糖核酸（DNA）盐的一种结构模型。与以往的模型相比，它具有一些新颖的特征，揭示了重要的生物学意义”[2]。4月2日，稿件送到了位于伦敦的《自然》杂志编辑部；4月25日，论文在《自然》杂志刊出。至此，有史以来人类最伟大科学发现之一诞生。
回望与纪念
DNA双螺旋结构发现至今已经68年了，随着时间的推移，当年曾经扑朔迷离的事情越发明朗，一些事情的是非曲直也更加清晰。在这里让我们再次回顾这一科学成就的有关人和事，为的是告慰和纪念那些不应被忘记的人，也让后来人在探索科学的道路上多些经验，少些教训；多些欣慰，少些遗憾；多些敬畏，少些埋怨。
第一个让我们满怀敬意回望的，是罗瑟琳·富兰克林。罗瑟琳出生于英国犹太家庭，父亲是有名气的银行家。罗瑟琳从读大学开始就表现出了对科学研究的浓厚兴趣和极大热情。自1945年取得剑桥大学物理化学博士学位开始，她的研究主要分为三个阶段。第一阶段是1946-1951年，这五年罗瑟琳在法国国家科学研究院用X-射线衍射法研究煤、炭和含碳物质的结构和性质，特别是上述物质在石墨化过程中碳原子的重排。这期间罗瑟琳发表研究论文15篇，其中1篇发表在《自然》上；这五年的工作也让她娴熟掌握了X-射线衍射技术。第二阶段是1951-1953年，这两年罗瑟琳在伦敦国王学院威尔金斯课题组工作，研究内容是用X-射线衍射技术解析DNA空间结构。罗瑟琳分别于1951年11月和1952年5月拍摄了A型和B型两张DNA晶体X-射线衍射图片，正是这两张图片为詹姆森和弗朗西斯最后攻克DNA空间结构提供了关键证据支持。这两年罗瑟琳共发表DNA结构研究论文4篇，其中2篇发表在《自然》上。罗瑟琳的上述工作虽然没有从根本上揭示DNA的空间结构，但从不同的角度论述了DNA结构的各个方面，为谜底的最后解开奠定了基础；现在世人已经公认她拍摄的两张DNA晶体X-射线衍射图为詹姆斯和弗朗西斯最终破解DNA结构提供了最关键的数据证据，没有这两张图就没有1953年DNA双螺旋结构的发现。第三阶段是1953-1958年，这五年罗瑟琳在伦敦大学伯克贝克学院（Birkbeck College, University of London）工作，主要研究烟草花叶病毒（Tobacco mosaic virus, TMV）和脊髓灰质炎病毒（Polio virus）的结构，两者均为RNA病毒。这五年里罗瑟琳共发表研究论文17篇，其中4篇发表在《自然》上。
罗瑟琳的一生花在科学研究上的时间只有短短的12年，但却发表了36篇质量极高的科学论文，其中7篇发表在顶级科学杂志《自然》上。在今天，任何一名科研工作者如果能在《自然》杂志上发表1篇经得起检验的论文，都足以享用一生，也都足以成顶级大学的教授。遗憾的是，罗瑟琳生前不但没有得到她理应获得的崇高荣誉，反而饱受世人种种的非议和排斥，甚至直到去世还只是一名副研究员（Research Associate）。罗瑟琳工作踏实、吃苦耐劳，但生性倔强，不肯居人之下，特别是不肯向男权主义者低头。她在国王学院工作期间，跟他的上司莫里斯关系不好，导致他们之间不但没有密切的合作，反而相互排斥；那段时间她也不愿意跟其他的同行（包括詹姆斯和弗朗西斯）进行任何交流，不论是学术上还是其他方面。这一方面是性格使然，另一方面也是出于对自己学术能力的坚定自信和对科学的敬畏和严谨—她极其不信任那些夸夸其谈的所谓理论家。但久而久之，大家都把她看作异类，认为她古怪、不好相处。罗瑟琳自己对此并不在乎，每天只顾埋头于按自己的思路工作，按自己的思路解析DNA结构。后来的事实证明，如果她和莫里斯能密切合作，或者能和詹姆斯、弗朗西斯等深入交流，那最先摘得DNA双螺旋结构桂冠的很可能是她；如果她的同事们对她能多些理解和包容，多些友爱和支持，她也不至在生前与她理应获得的荣誉丝毫无缘，至少不会遭受那些非议。
罗瑟琳于1958年因卵巢癌去世，当时只有37岁，终身未嫁。
但上帝是公平的。罗瑟琳去世不久，特别是1962年詹姆斯、弗朗西斯和莫里斯共同获得诺贝尔奖之后，这位杰出女科学家的成就和贡献开始为人们所了解和承认。世界各地的科学家，包括她在国王学院及剑桥大学的同行，都对她在DNA双螺旋结构发现中做的出色工作给予了肯定。事实上，罗瑟琳1953-1958年在伦敦大学伯克贝克学院完成的烟草花叶病毒和脊髓灰质炎病毒工作也同样可以载入科学史册的。去世63年后的今天，世人早已将这位杰出女科学家应该得到的荣誉都归还给了她。下面仅是几个例子。
--2000年，伦敦国王学院建罗瑟琳·富兰克林-莫里斯·威尔金斯大楼，纪念这两位曾在这里工作的杰出科学家；
--2001年，美国国家癌症研究所设立罗瑟琳·富兰克林基金用于支持从事癌症研究的女科学家；
--2002年，荷兰格罗宁根大学（University of Groningen）设立罗瑟琳·富兰克林奖学金用以鼓励女性科学家；
--2003年，英国皇家学会设立罗瑟琳·富兰克林奖，用以奖励在自然科学领域作出突出贡献的科学家；
--2004年，位于芝加哥的芬奇健康科学大学（Finch University of Health Sciences）更名为罗瑟琳·富兰克林医科大学（Rosalind Franklin University of Medicine and Science），并以“生命的发现（Life in Discovery）”为校训，用罗瑟琳1952年拍摄的DNA晶体X-射线衍射照片（即B型51号照片）为校徽图案；
--2005年，詹姆斯捐赠的DNA雕刻在剑桥大学校园落成，上面刻有“DNA双螺旋模型的建立得到罗瑟琳·富兰克林和莫里斯·威尔金斯工作的支持”；
--2006年，罗瑟琳·富兰克林学会在纽约成立，致力于发现、奖励和促进女性在生命科学及相关领域研究的贡献；
--2008年，哥伦比亚大学追授罗瑟琳·富兰克林“为DNA结构的发现作出卓越贡献”奖；
--2012年，罗瑟琳·富兰克林大楼（Rosalind Franklin Building）在英国诺丁汉特伦特大学（Nottingham Trent University）校园落成；
--2014年，罗瑟琳·富兰克林科学技术工程与数学小学（Rosalind Franklin STEM Elementary School）在美国华盛顿特区落成；
--2017年，罗瑟琳·富兰克林墓被列入英国历史遗产名录，上面刻有“以此墓纪念罗瑟琳·富兰克林的一生及非凡成就；她的开创性工作奠定了现代分子生物学基础”字样；
--2018年，罗瑟琳·富兰克林研究所在英国哈维尔科学与创新园区（Harwell Science and Innovation Campus）落成；
--2019年，英国朴茨茅斯大学（University of Portsmouth）宣布将其“詹姆斯·沃森大厅”更名为“罗瑟琳·富兰克林大厅”；
--2020年，罗瑟琳·富兰克林被泰晤士报评选如“百名女名人”名单。
我们要满怀敬意回望的，还有劳伦斯·布拉格爵士。
布拉格1890年出生于澳大利亚，1906年16岁考入阿德莱德大学（University of Adelaide）学习数学，两年取得学士学位，1908年进入剑桥大学学习物理学和化学，开始迷恋光学、晶体学，三年后21岁时毕业获得物理学博士学位。1912年，布拉格在剑河边漫步时突发灵感，认为：受X-射线照射时，由相互平行的原子矩阵制成的晶体不会衍射出以大多数角度撞击其表面时的X-射线束，因为与原子碰撞而偏转的X-射线将脱离相位，相互抵消。但当X-射线束卡在晶体中原子矩阵之间的距离与X-射线波长相等时，偏转的光束将处于相位，并在附近的胶片上生成标记。据此，布拉格创立了X-射线衍射与晶体中原子之间距离关系的方程式，即布拉格方程（Bragg Equation）。1915年，25岁的布拉格因其X-射线衍射理论及布拉格方程而获得诺贝尔物理学奖，成为迄今为止最年轻的诺贝尔物理学奖获得者。由于布拉格的开创性工作，用X-射线衍射方法探寻大分子有机物质空间结构开始兴起。到上世纪50年代初一大批才华横溢的科学家用此方法探讨蛋白质和DNA空间结构时，布拉格正在剑桥大学担任著名的卡文迪许实验室（Cavendish Laboratory）主任。
为了纪念英国著名化学家和物理学家，化学元素氢发现人亨利·卡文迪许（Henry Cavendish），剑桥大学于1874年建立了卡文迪许实验室，主要从事物理、化学和生物学研究。截至2019年，卡文迪许实验室一共产生30位诺贝尔奖获得者，他们取得的成就包括发现电子，发现中子，发现DNA双螺旋结构等。1937年卡文迪许实验室主任欧内斯特·卢瑟福（Ernest Rutherford，英国物理学家，原子核理论创始人，1908年诺贝尔物理学奖获得者，1919-1937年任卡文迪许实验室主任）去世，布拉格继任，是卡文迪许实验室第五任主任，至1954年。在布拉格任主任的16年里，共有8位在此工作的物理、化学或生物学科学家在当时或以后获得诺贝尔奖，其中包括詹姆斯和弗朗西斯因发现DNA结构获1962年生理学或医学奖及佩鲁兹和肯德鲁因发现血红蛋白和肌红蛋白高级结构获1962年化学奖。但是，在布拉格领导这这个庞大的实验室进行科学探索的过程中，有些年轻的科学家却对他怀有偏见和抱怨，其中最有代表性的就是弗朗西斯·克里克。
弗朗西斯1949年加入卡文迪许实验室，到1953年DNA结构论文在《自然》上发表，他在这里工作了四年。在这四年中，他与实验室主任布拉格的矛盾与日俱增。
按理说，那时弗朗西斯还只是个研究生，而布拉格早已名闻天下，他们之间会有什么矛盾呢？这主要因两件事引起。第一，弗朗西斯生性好动，说话嗓门大、语速快、频率高，这些，都让布拉格很不舒服。布拉格的办公室在弗朗西斯所在实验室的楼上，但布拉格经常被弗朗西斯的高声说笑弄得不能安心工作。弗朗西斯还经常在公众场所高声喧哗，如在走廊上、在餐厅里、在咖啡室等。他总是把自己大脑里突然产生的新想法、新理论急切地告诉他见到的每一个人，但往往一小时后又急忙找到这些人，告诉他们他刚才的理论不对，接着又宣告新的理论。这样，布拉格对弗朗西斯产生了一种恐惧感，只要什么地方有弗朗西斯在，布拉格都尽量不去。但弗朗西斯每天在大楼里到处跑，把脚步声、高谈阔论声、争吵声带到大楼的每个角落。为此布拉格曾委婉地批评过弗朗西斯，也跟弗朗西斯的导师麦克斯佩鲁兹谈过，但都不见效果。弗朗西斯过于夸夸其谈而不愿脚踏实地的性格也让布拉格反感，特别是来了几年之后都没做出什么成绩，更让布拉格觉得他不是可造之材。但是，除了这些原因，还有一件事进一步加深了二人的矛盾。1952年初，布拉格与佩鲁兹共同完成了一篇关于鲸鱼血红蛋白分子结构的论文。在论文投稿前，按照惯例佩鲁兹把文稿交给实验室里的人阅读，征求意见。弗朗西斯读过文稿后大发雷霆，说文中关于血红蛋白分子形状的论述，完全出自他九个月前的观点，而这篇论文的署名却没有他，甚至致谢栏里都没有提起他。佩鲁兹很吃惊，解释说那部分内容是布拉格的思想，于是弗朗西斯迅速上楼冲进布拉格办公室，让布拉格作出解释并道歉。布拉格感觉受到了侮辱，拒绝解释，更拒绝道歉，并说他将认真考虑弗朗西斯是否适合继续在卡文迪许实验室工作。事情很快传遍整个大楼，大家都很惊讶弗朗西斯的莽撞，也都不相信布拉格会抄袭别人的成果。第二天约翰·肯德鲁来到实验室，了解了事情的原委之后，上楼找到布拉格，说弗朗西斯所言恐怕不虚，因为半年多以前这个热衷于向人兜售新思想的年轻人确实跟他（肯德鲁）说过血红蛋白的分子形状，所说观点与文稿中的内容惊人地相似。听了肯德鲁的解释，布拉格开始冷静下来，随后承认他和弗朗西斯两人各自独立地产生了相同的想法。此事虽然平息了，但两人之间的关系从此一直很尴尬，不过布拉格也再未提起解雇弗朗西斯。再后来詹姆斯和弗朗西斯在DNA研究工作取得成功，布拉格多次在各种场合对两位年轻人赞誉有加，也曾婉转地提到他当初对弗朗西斯有些偏见是不对的。这些，体现了一位伟大科学家的宽广胸怀和高风亮节。
布拉格的宽广胸怀也体现在他与詹姆斯的关系上。1968年，詹姆斯完成了《双螺旋—发现DNA结构的个人经历》一书的写作，请布拉格作序。这本书自1968年在美国首次出版至今五十多年来，已经被翻译成十几种语言在世界各地畅销，但此书也一直存在争议。这本书虽然真实记录了DNA发现的经过，对有关的重大事件做了详细而生动的记述，但作者的写作风格和语气让很多人难以接受。在他的笔下，除了他自己和弗朗西斯等少数几个人，几乎其他的所有人都显得呆滞、迂腐、愚蠢。例如，关于他和布拉格的第一次见面，詹姆斯在书中是这样写的：“……我从来没有想到我会结识这个老古董。布拉格尽管名声显赫，但他的定律是在第一次世界大战前创立的，因此我想，处于实际上退休的他不太会关心基因问题了……[28]。”一个刚出茅庐的小青年以这样的口气谈论一位誉满全球的大科学家，让人愕然。但布拉格并不在意，阅读了书稿之后同意作序。布拉格为此书写的序言中有这样一句话：“……书中所涉及到的人物必须以一种宽容的精神阅读此书[28]。”这里所说的“书中所涉及到的人物”当然包括布拉格自己。
布拉格是那个时代最伟大的科学家之一，这不但因为他的巨大科学成就，也因为他坚强的领导能力和宽广的胸怀。劳伦斯·布拉格爵士1971年81岁时在伦敦去世，长眠于剑桥大学在剑桥校园里为其建的墓地里。
最后，让我们再一次回望DNA双螺旋结构发现的第一主角，詹姆斯·沃森。
詹姆斯生于1928年，是DNA故事所有直接当事人中唯一至今（2021年8月28日）仍健在者。在今天看来，詹姆斯无论从哪个意义上来说都属于“神童”一类的人物：15岁上大学（芝加哥大学），22岁获得博士学位（印第安纳大学），25岁发现DNA双螺旋结构，34岁获得诺贝尔奖。尽管詹姆斯性格狂妄目中无人，但他善于与人交往，广泛结交朋友，这让人愿意与他接近，喜欢与他共事。他的搭档弗朗西斯在剑桥得罪很多人，包括布拉格和富兰克林，但却与詹姆斯关系非常好，甚至成了“铁哥们”；莫里斯性格内向，不擅长与人打交道，但却与詹姆斯很合得来，富兰克林拍摄的两张DNA晶体X-射线衍射照片，詹姆斯就是从莫里斯那里得到的，这也是他们发现DNA双螺旋结构的关键；富兰克林性格更加孤僻，几乎不与任何人交流，但与詹姆斯的关系还可以，特别是她离开国王学院以后，与詹姆斯的关系更亲近了，1957年访问美国期间，詹姆斯更是驾车带着她游览了半个美国。詹姆斯所著的《双螺旋—发现DNA结构的个人经历》一书1968年出版时，罗瑟琳已经去世10年了，在这本书的后记中，詹姆斯这样写道：“……她在国王学院从事的X-射线的研究工作越来越被认为是杰出的，她区别出DNA的A型和B型结构本身就足以赢得声誉……我和弗朗西斯都非常赞赏她正直和宽宏的品格……我们只是在很多年以后才逐渐理解这位才女为得到科学界的承认所进行的抗争……。”这些都说明詹姆斯虽然恃才傲物但心地善良，善于也愿意理解他人，更能团结他人，这些都是他在DNA结构研究中能走在前面的重要原因。
詹姆斯和弗朗西斯最后胜出的另一个重要原因，使他们对胜利的极度渴望和争分夺秒的拼命精神。他们二人都因阅读了薛定谔的《生命是什么》而开始对DNA感兴趣，从此便一发不可收拾，渴望有朝一日破解这个重大秘密。如果说弗朗西斯对此的渴望很大程度上是因为要摆脱同事和同行对他的不认可，那詹姆斯的理由则正好相反，他是想证明自己比别人聪明。阅读詹姆斯的《双螺旋—发现DNA结构的个人经历》一书可以看见，全书自始至终充满了一个年轻人傲视天下、舍我其谁的狂妄。当然，由于讲述的是其亲历的历史，也因为他本质上并无恶意，更因为此时他已经取得巨大成功，读者都给予了宽厚的接纳与承认。然而掩卷深思，这实际上也是他取得成功的一个重要原因：自信，不循规蹈矩，注重结果而不在乎过程。跟竞争者相比，他们进入此领域最晚，资历也最浅，因此他们没有时间去从头学习掌握那些数学、化学、物理学知识，只能采取功利主义的态度，什么方法有用就用什么，用到什么就去学什么。这样的态度在经典科学方法层面上也许值得商榷，但事实是，他们最终发现了DNA双螺旋结构。
在本文的最后应该特别提到的是，詹姆斯·沃森不但是这一重大历史事件唯一至今仍健在的人，也是众多直接当事人中唯一访问过中国的人，对中国及中国人民怀有友好情谊。詹姆斯第一次访问中国是1981年，首先在北京参观了中科院生物物理研究所，做了报告，接着访问了上海、合肥、桂林和香港。此后于2006年、2008年、2009、2010年四次来中国，分别访问了中科院生物物理研究所，上海生命科学研究院，苏州等地。詹姆斯第六次来中国是2017年春天，以近90高龄访问了深圳和成都，并参加了一系列重要学术活动。从第一次访问中国到至今整整40年了，四十年来詹姆斯为中国的科学发展，为中美科学交流作出了巨大努力，也结出了累累硕果。四十年前第一次访问中国后不久，他即邀请并资助四十名中国科学家赴美国冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory, 1968-2003年詹姆斯任该实验室主任）开展合作研究同时帮助中国培养人才，这些人后来都成了中国生命科学研究的中坚力量；2008年访问中国期间，主持了在苏州的“冷泉港亚洲”落成仪式，这是美国冷泉港国家实验室成立一百多年来首个也是惟一一个境外分支机构；类似的举动在此后多年里还有很多，如2017年帮助创建深圳国际生物谷，2020年支持成立深圳乐土沃森生命科学中心等。多年来詹姆斯多次给中国国家领导人江泽民、胡锦涛以及科技部长等写信，提出对中国科学发展的建议，以及加强中美科学交流合作的倡议。詹姆斯还与我国著名生物化学家，牛胰岛素人工合成的领军人，中国科学院上海生物化学研究所前所长王应睐院士是老朋友。王应睐上世纪四十年代在剑桥大学取得博士学位，后多年在剑桥工作，在鲸鱼血红蛋白结构研究等方面取得重要成果。1981年詹姆斯首次访华时，在上海期间二人会晤并座谈，回忆三十年前的岁月和友谊。
詹姆斯是中国人民的忠诚朋友，祝愿伟大的詹姆斯·沃森长命百岁！
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