OMs是一种活性很高离去基团,活性决定了角色,决定了杂质谱信息。
OMs的离去有两种方式,一是取代反应的交换,二是消去反应引入双键。以交换反应为目标,消去反应就是杂质,同时非目标亲核试剂的进攻交换也会影响杂质谱。反之也是这样,两者在碱性面前有竞争关系。
构建OMs的手段
MsCl为源
- 羟基和MsCl在碱性环境下构建OMs,会伴随产生对应氯化物的盐(有机碱或者无机碱)。
- 以羟基环己酮为例(羰基就是一个共轭信息,因为羰基引入的杂质不考虑)
- 氯进攻OMs,产生氯代杂质2
- 水进攻OMs,产生底物自身杂质4
- 碱性环境下消去OMs,产生双键杂质3,有些底物天生就不会消除,能形成共轭体系的有助于消去
- 底物4的羟基进攻OMs,产生醚1(碱性不够,一般不会发生)
Ms2O为源
- 羟基和Ms2O在碱性环境下构建OMs,会伴随产生甲磺酸的盐(有机碱或者无机碱)。
- 没有氯代杂质,其他杂质谱和MsCl一致。
优化方向
- 碱性越强,越有利于消去
- 温度越高,越有利于消去
- 水分越高,越可能出现平衡,需要多加MsCl或者Ms2O,和对应的碱
- 温度越低,氯代杂质越容易控制
- 极性溶剂,越有利于消去
- 其实构建OMs的工艺一般不难,杂质控制的方向也很明确,优化思路也容易找。
- 基于后处理或者后续步骤的需要选择溶剂。
- 温度越低越好,
- 碱性越弱越好。
- 碱性环境的变化会涉及滴加碱到体系还是滴加Ms源到体系。
- MsCl或者Ms2O的量不是关键的
难点
- 难点OMs的后续步骤,取代或者消去。
- 碱性强,有助于消去也有助于取代。
- 条件剧烈副产物会增加,条件温和不容易实现取代或者消去。
怎么研究
- 根据情况,研究是否可以一锅法,还是需要洗涤去除构建OMs产生的盐。
- 根据工艺杂质耐受,进行平衡取舍,别无他发。