闲谈新冠疫苗
微小的世界
古往今来人类社会对付传染病的三板斧是①控制传染源，②切断传播途径，③接种疫苗；常见的传播途径有通过飞沫/气溶胶传播的流感，通过体液传播的乙肝，通过蚊子传播的登革热，通过食物/水传播的霍乱甲肝等等，因此需针对不同的传播途径采取相对应的隔离保护措施。2019底新发于武汉的新冠疫情特点是病毒通过飞沫/气溶胶/空气进行快速传播，由于缺乏有效的抗病毒药物治疗，加上疫苗开发的艰辛与漫长，因此隔离成为我们对付新冠这类传染病的唯一的有效手段，隔离措施包括戴口罩与限制社交活动（封城），既可控制传染源又切断其传播途径，因而效果明显，故新冠疫情在中国大陆得到有效的控制，完全得益于中央与地方各级政府严格的强制隔离措施以及百姓的配合。
民主化的美国社会具有联邦与州政治分治化，种族信仰多元化，公民权利神圣化等错综复杂的特性，因此面对传染性极强的新冠病毒传播时，推行与采取强制严格的隔离措施根本不具备可行性，联邦政府与州政府甚至市区政府都各自为政，因而出现效率低下，自相矛盾也就不足为奇了，而普通百姓对政府及科学权威的挑战也导致了隔离措施难以为继，在既无疫苗又无有效的抗病毒药物的环境下也就只能裸奔一段时间了，最终导致新冠疫情在美国这样一个科技超一流的国家肆虐横行，有超过3千万人感染，60多万身亡，在美国历史上留下了极其惨疼的教训。
疫苗是人类社会战胜重大传染病的的强大武器，更是我们个人的立身之本，这一点在新冠大流行上得到很好的验证。科学技术是研发疫苗的唯一依靠，目前世界上质量最高的几款疫苗都是美国制造或利用美国技术制造的，而代表现代科技水平的mRNA新冠疫苗充分体现了美国强大的创新能力，雄厚的基础研究，高效的成果/专利转化能力，强大的工业化产能。凭借这些疫苗，加上一定的隔离措施，美国在与病毒搏斗中逐站上风，走上了慢慢控制疫情的正确道路，从去年12月中旬开始接种新冠疫苗，到5月底已有超过60%的成人施打了第一剂疫苗，加上近期mRNA新冠疫苗在12-18岁青少年人群的接种，目前正向7月4日之前达到70%的全民免疫率前进，从而接近群体免疫的保护，因此有人乐观地认为美国现在的抗疫形势已胜利在望。
mRNA新冠疫苗简要原理：mRNA疫苗在进入人体后可指令我们身体相应的细胞制造病毒特异的S蛋白从而诱导我们的免疫系统产生特异性中和抗体，进而保护疫苗接种者免于病毒的入侵感染。作为一项革命性的技术，mRNA疫苗比传统的灭活疫苗有诸多优势，如研发时间短，诱导中和抗体效价高，保护效果更好，且容易调整结构以应对变异株，生产过程不需要病毒培养与分离等严格的3级生物安全措施（BSL-3）等。如果用我们生活中的例子来比较灭活疫苗与mRNA疫苗，就犹如80年代普通桑塔纳与如今的特斯拉，在军事装备上犹如普通航空炸弹与巡航导弹的明显差别。mRNA 新冠疫苗的研发，奠定于宾大医学院的匈牙利裔科学家 Katalin Karikó 及其导师Weissman 的基础原创性研究，女主人翁 Katalin 人生经历充满曲折，科研生涯多次面临终止但她始终坚持，她的经历就是许许多多外国人在美国成就科学人生的故事，到现在为止她依然只是宾大的一位兼职副教授。鉴于她与Weissman的原创性研究，应该说获得诺贝尔生理医学奖是众望所归。
针对新冠疫情欧美国家发出三种五款疫苗，分别是辉瑞-BioNtech、Moderna的mRNA疫苗 ，强生（JJ）和牛津（AZ）的腺病毒载体疫苗，Novavax的重组蛋白疫苗；由于辉瑞疫苗接种副作用小于Moderna （与接种剂量有关，辉瑞为30微克，Moderna为100微克），加上辉瑞巨大的工业化产能，因而成为疫苗接种的首选。Novavax的重组蛋白疫苗有非常高的保护率，副作用少，唯一遗憾的是研发进度有些滞后，目前正在等待FDA的紧急授权使用；两款腺病毒载体疫苗（强生与AZ）只需要一剂接种即有70-80%的保护率，可在4度环境下运输保存，适合于旅行及紧急状况下的施打，由于采用活病毒为载体，副作用较多，并有严重的血栓的死亡个例。综上所述，在有选择的基础上，美国境内的疫苗接种优先顺序是：辉瑞、Moderna、Novavax, 强生和牛津疫苗。现在美国很多地方随时可以接种疫苗，无需证明你是合法、非法或者旅客，因此出现一个有趣的现象--拉美与东南亚，台湾等富商纷纷包机前来美国接种疫苗。
针对新冠疫情，要达到群体免疫取决于两个关键因素的叠加：①是疫苗保护率，②是人群的接种率，缺一不可，而群体免疫的指标又与病毒传播能力（R0值）呈正相关。以新冠病毒传播力R0=4计算，则需要每四个人中有三人具有免疫力才能终止病毒继续传播，因此群体免疫值应为75%。以辉瑞mRNA疫苗为例，以保护的有效率为95%计算，疫苗接种率为74%就可以达到70%的人群保护率从而接近群体免疫的目标。以色列疫情发展与辉瑞mRNA疫苗接种的双曲线充分展示了疫苗的强大作用，实现群体免疫的以色列民众已恢复到新冠之前的生活状态，有关的数据与分析详见于Nature Medicine 发表的专业论文。
美国抗疫胜利的曙光在即，但目前在疫苗接种的推广上依然是阻力重重，一方面是反智反科学反疫苗的声音在某些地方有一定的市场，另一方面是科学界与民众的担忧，无论是新冠病毒还是其mRNA疫苗都是全新的，存在许多未知性，对mRNA疫苗的有效性特别是长期副作用尚待观察与研究，因此美国各级政府与科学家正在努力，力争免疫目标的实现。针对新冠疫情世界大流行出现的缺苗少药的困境，近期美国出台了援助新冠疫苗的马歇尔计划，利用其强大的工业化产能源源不断地将mRNA疫苗和强生/牛津腺病毒载体疫苗无偿地推广到全世界，重塑美国在世界的领导力。
在采取强制隔离措压制施新冠疫情的同时，中国政府紧急启动新冠疫苗研发的策略，科学工作者在2020年2-3月间先后成功研制出两种新冠疫苗--腺病毒5型为载体的新冠疫苗和灭活疫苗，开创了世界的先河，成为中国速度的典范。下面对这两种疫苗的性质及其保护效果作简要的分析。
所谓新冠灭活疫苗，就是将分离的新冠病毒进行细胞培养增殖，然后收集大量的成熟病毒进行纯化与灭活处理，与免疫佐剂（铝盐等）按一定的比例混合后形成，是疫苗生产中最古老的技术，制备工艺成熟，保存运输方便。因此往往成为发展中国家应对传染病的首选，应对新冠这样的新发传染病时是无奈而唯一的选择。总的来说灭活疫苗对病毒性传染病的效果一般或较差，需要添加免疫佐剂进行辅助，接种2-3次才有效果，副作用较多。世界卫生组织评估后认为该疫苗对老年人群的安全性与保护性均不可信，因而不建议采用。另外由于生产过程中需在3级生物安全措施（BSL-3）下进行病毒培养与分离，导致初期生产成本较高。灭活疫苗对新冠病毒的原生株（武汉分离）的结果差强人意，科学家认为其对新冠病毒的各种变异株效果可能会更差。新冠灭活疫苗的研发既反应了当今中国的科技水平，又展示出中国科技思维的墨守成规。
科兴与国药两款灭活疫苗已经通过世界卫生组织（WHO）紧急授权使用，主要是世界大流行的困境所致，目前许多国家根本没有疫苗可以进行选择接种。但科兴与国药在国外的三期临床试验其保护效果存在较大争议，阿联酋78%的保护率是基于疫苗组两轮排除46% PCR阳性病例后得出的数据，如果不进行这样的校正，其保护率仅为56%。小国赛舍尔超过60%以上的人群接种过疫苗，以国药新冠灭活疫苗为主，但其疫情近期出现反弹；欧洲的塞尔维亚在接种新冠灭活疫苗的老年人群中有29%没有出现可检测的抗体；巴林的一部分完全接种新冠灭活疫苗者不得不再进行辉瑞mRNA疫苗的补种。因此科学上应该奉行实事求是的原则，筛选可疑阴性的新冠灭活疫苗者进行及时补种或加种一剂其它种类的新冠疫苗。
世界上采用腺病毒为载体的新冠疫苗有四款，分别是中国的康希诺，英国阿斯利康（AZ），美国的强生，俄国的卫星。与灭活疫苗相比，腺病毒为载体的新冠疫苗具有明显的优势，如制备工艺简单，成本低廉，保存运输方便，接种1针即可，因此是一个不错的选择。世界首款新冠疫苗即为陈薇院士研发的以腺病毒5型为载体，本来遥遥领先，不知为何在国外进行3期临床试验后便袅无音信，在美国的强生与英国阿斯利康先后获得WHO紧急授权使用后也没有提交申请审批的资料，令人费解。
之所以不主张接种腺病毒5型载体的新冠疫苗，原因有三个方面：①是以腺病毒为载体的新冠疫苗副作用较多，由于强生与AZ均有严重的血栓及死亡的个例报道，因此推测陈院士研发的腺病毒5型载体疫苗也不能幸免。②是我们人群中普遍感染过5型腺病毒（常见于上呼吸道感染中）而有较高比例（>50%）的针对腺病毒5型载体的抗体（预存抗体），该抗体既可中和同型的新冠疫苗而导致无效接种，又可与新冠疫苗结合而形成免疫复合物从而产生一系列的疾病。③问及如何克服体内预存抗体而使疫苗有效时，陈院士的答复有两个建议，一是6个月后再接种一剂，二是加大疫苗接种剂量（10倍以上），有点黔驴技穷的味道，根本没有考虑这两种方法可能产生的副作用。
在辉瑞mRNA疫苗公布临床3期的惊人结果后，中国也不甘落后，力争有所建树，主要有：1，上海复兴获得一亿剂 辉瑞-BioNtech在大中华地区的独家代理权 （复必泰）；2，引进一款简化版的辉瑞mRNA疫苗 （德国BioNtech）在中国进行临床试验，因其临床3期试验刚刚开始而保护效果尚不明确；3，自主开发mRNA疫苗。从表面上看可能中国普通百姓有望在今年底接种先进的mRNA疫苗，但其前景并不十分乐观，因为在几个关键的技术环节上依然是受制于人，如通过加帽技术使mRNA稳定而防止核酸外切酶的降解，其关键的牛痘病毒加帽酶（CleanCap）为美国圣地亚哥的TriLink公司的生产，对辉瑞与Moderna已经供不应求，根本没有产能供应其它公司，因此国产mRNA疫苗的大批量生产有可能陷入巧妇难为无米之炊的困境。
根据现有的数据分析， 在中国大陆通过接种灭活疫苗或腺病毒载体疫苗实现群体免疫（75%）的目标非常困难，如果灭活疫苗仅有55-70%的保护率，那100%的人群接种率也无法实现群体免疫，除非是阴性者实行第3针或第4针灭活疫苗的补种，或接种一剂其它种类的新冠疫苗，如mRNA疫苗，其实任何疫苗施打都有年龄限制，故100%接种率是根本不可能。在当前新冠疫情在东南亚反弹的情况下，无论如何接种疫苗与强制隔离措施缺一不可，因此呼吁大家在第一时间尽快接种疫苗，因为疫苗或多或少可以提供免疫保护力，并可以大大减少重症与死亡率，根本不要等待观望。
最后谈谈大家关心的新冠病毒变异株与疫苗保护性的问题。新冠病毒与同属的其它RNA 病毒一样具有易突变的性质，故出现 ”南非变异株，巴西变异株，英国变异株，印度变异株 ”等等，现有的数据表明这些变异株的传播性有增强的现象，因此采取强制隔离措是压制疫情蔓延的必由之路。另一方面，病毒的变异可导致人体（疫苗或自然感染）内的抗体的抗病毒效果的下降，关键因素是各种疫苗接种后体内的抗体水平，一般认为mRNA疫苗/重组蛋白疫苗对抗变异株依然有效。
综上所述，在这场与新冠病毒的殊死搏斗中，中国通过其强有力的社会动员力取得了最初防疫战的胜利，免疫双剑--灭活疫苗与腺病毒载体疫苗的获得为打造中国的金刚不坏之身创造了有利条件，后来的事实说明残旧的剑锋对新冠病毒并非那么有效；美国凭其雄厚的科技实力后来居上，在获得先进的新武器-mRNA疫苗后逐站上风并赢得决战的胜利。美国的惨胜固然可喜，中国的抗疫表现也是可圈可点的。
2021年6月7日 写于 Bethesda, MD
