公元580年五月十一（乙未），周天元帝也就是周宣帝宇文赟突然病死，隋公杨坚在近臣内史上大夫郑译和小御正刘昉的支持下成为顾命大臣，掌握了实权。六月初，相州总管尉迟迥起兵反对杨坚，杨坚接着于六月初十（甲子）派老将韦孝宽率军出讨尉迟迥。
当初，周宣帝派计部中大夫杨尚希去抚慰崤山以东地区。他来到相州时，听到周宣帝的死讯，便和尉迟迥一道为他举哀。杨尚希出来后跟身边的随从说：“蜀公虽然哭了，但并不哀伤，而且眼神明显不安。我估计他有什么阴谋。我要不离开这里，恐怕会大难临头。”于是当夜就抄捷径跑了。第二天早上尉迟迥才发觉，但追也来不及了。因此杨尚希安全回到长安。杨坚派杨尚希率领他宗族的三千兵马去镇守潼关。雍州牧毕刺王宇文贤，和另外五位封王阴谋杀掉杨坚，结果事情败泄。杨坚杀了宇文贤，连同他的三个儿子，并将五王的阴谋压下不予追问。他还任命秦王宇文贽为大冢宰，杞公宇文椿为大司徒。
六月十五（己巳），北周下诏将南定、北光、衡、巴四州当时被杞公宇文亮压抑为奴婢的人都赦免为良民，并恢复他们的本业。六月二十（甲戌），长安西面出现红色气焰，逐渐向东扩散，最后弥漫天空。六月二十六（庚辰），朝廷取消对鱼池和山泽的公禁，开放给百姓。同时，杨坚任命梁御的儿子柱国蒋国公梁睿为益州总管（通鉴作庚子为误）。
同时，北周派汝南公宇文神庆和司卫上士长孙晟护送千金公主到突厥去。长孙晟是长孙幼的曾孙。杨坚又派建威侯贺若谊去贿赂突厥的佗钵可汗，并劝他将在他们那里避难的北齐宗室高绍义送到长安。佗钵可汗于是假装和高绍义一道到南境打猎，便让贺若谊把他捉拿了。贺若谊是贺若敦弟弟的儿子。七月初一（甲申），高绍义抵达长安，朝廷马上就将他流放到蜀地。许久之后，他病死在益州，那是后话。
北周青州总管尉迟勤是尉迟迥的弟弟。他刚得到尉迟迥的信时，还把信封起来送到朝廷，但很快就追随了尉迟迥。尉迟迥所统辖的相、卫、黎、洺、贝、赵、冀、瀛、沧九州和尉迟勤所统辖的青、齐、胶、光、莒等州也都跟从了他们，共有部众几十万。荥州刺史邵公宇文胄，申州刺史李惠，东楚州刺史费也利进，潼州刺史曹孝远，各自占据本州，徐州总管的司录席毗罗占据兖州，前东平郡太守毕义绪占据兰陵，也都起兵响应尉迟迥。怀县永桥镇将纥豆陵惠在他的城池投降了尉迟迥。尉迟迥派他的大将军石逊进攻建州，建州刺史宇文弁也在建州投降了。尉迟迥又派西道行台韩长业攻拔潞州，生擒了刺史赵威，然后任命潞州人郭子胜为刺史。纥豆陵惠接着袭击并攻陷了钜鹿，然后进围恒州。尉迟迥还派上大将军宇文威攻打汴州，派莒州刺史乌丸尼等人率领青州和齐州的部众包围沂州。他的大将军檀让攻拔了曹州和亳州二州，进驻梁郡。席毗罗的部众号称八万，驻军在蕃城，同时攻陷昌虑和下邑。李惠从申州进攻并攻拔了永州。
尉迟迥派人去招降大左辅兼并州刺史李穆。李穆将他的使者铐上锁链，封了他的书信。李穆的儿子李士荣，觉得李穆占据着天下精兵的所在，暗中劝李穆跟从尉迟迥，但被李穆坚决拒绝。杨坚派内史大夫柳裘去见李穆，为他陈述利害关系，又让李穆的儿子左侍上士李浑到他那里去表示自己的真诚。李穆让李浑带着一只尉斗（即烫斗）给杨坚，说：“我愿意为明公手执威柄，尉安天下。”又把一根十三环金带赠送给杨坚。十三环金带是只有天子才能佩带的。杨坚非常高兴，于是派李浑到韦孝宽那里转达李穆的意思。李穆兄长的儿子李崇时任怀州刺史。他最初想响应尉迟迥，后来知道李穆要依附杨坚，便慨然叹息道：“我们一家大富大贵的有几十人，但当国家有难时，竟然不能匡扶朝廷，还有什么脸面立身在天地之间！”只好不得已也依附了杨坚。尉迟迥的儿子尉迟谊时任朔州刺史，李穆捉了他后将他送往长安。李穆又派兵去讨伐郭子胜，并生擒了他。
七月十七（庚子），北周下诏让赵、陈、越、代、滕五王朝见时不必一步一趋，还可以佩剑穿靴（入朝不趋，剑履上殿）。
尉迟迥派人去招降徐州总管源雄和东郡太守于仲文，但他们两人都不肯。源雄是源贺的曾孙；于仲文是于谨的孙子。尉迟迥派宇文胄从石济，宇文威从白马渡过黄河，两道一齐进攻于仲文。于仲文放弃了东郡，逃回到长安。尉迟迥杀了他的妻儿。尉迟迥又派檀让到河南攻城略地。丞相杨坚任命于仲文为河南道行军总管，让他前往洛阳征兵讨伐檀让，并命令杨素讨伐宇文胄。
七月二十四（丁未），北周任命丞相杨坚都督朝廷内外诸军事。
郧州总管司马消难也起兵响应尉迟迥，七月二十六（己酉），杨坚任命柱国杨国公王谊为行军元帅，前去讨伐司马消难。
广州刺史于顗是于仲文的兄长。他和总管赵文表不和。他假装得了心痛，把赵文表引诱到府上，亲手杀了他，然后声称赵文表和尉迟迥勾结。杨坚因为尉迟迥之乱尚未平定，便趁机慰劳并勉励了他，当即拜他为吴州总管。
同时，赵僣王宇文招密谋要杀杨坚。他邀请杨坚到他的府第，杨坚便带了酒菜前往。宇文招要把他带到寝室。宇文招的儿子宇文员和宇文贯以及妃子的弟弟鲁封等人都佩刀站在边上。宇文招又把匕首藏在帷席之间，还在卧室后头埋伏了壮士。他还不让杨坚身边的随从跟着他，只让杨坚的隔代堂弟开府仪同大将军杨弘和大将军元胄坐在窗户旁边。元胄是元顺的孙子。杨弘和元胄都很勇力，是杨坚的心腹。酒喝得半醉时，宇文招用佩刀刺了西瓜送到杨坚嘴里，便想趁机刺杀了他。元胄看出事情不对，进言说：“相府还有很多事情得处理，明公不可久留。”宇文招呵斥他道：“我和丞相说话，你想干什么！”然后喝叱着要他退下。元胄气愤地圆睁双眼，提刀站在杨坚身边保卫他。宇文招赐给他酒喝，说：“我哪会有不好的意思！你何必要如此猜疑警惕？”宇文招假装要吐，准备到后面去。元胄担心要出事，就上前扶住他，强迫他坐下，这样来回搞了三次。宇文招又假装说喉咙太干，命令元胄到厨房里给他弄喝的，元胄站着不动。刚好滕王宇文逌来的迟了，杨坚急忙走下台阶去迎接他。元胄跟他耳语说：“事情很不对头，主公应该尽快离去！”杨坚说：“他们没有兵马，能做出什么事来！”元胄说：“兵马都是他们的。如果他们先发制人，我们的大事就全完了！我元胄并不怕死，只是担心白白死去，于事无补。”杨坚又回去入座。元胄听到室后有兵甲碰撞的声音，便急忙上去再次请求杨坚说：“相府的事情那么繁忙，明公怎能这样只顾着自己喝酒痛快！”于事强扶着杨坚离席退下。宇文招想去追他，元胄用身子拦在门口，他出不去。杨坚到了府门口时，元胄才从后头赶来。宇文招悔恨没有及时下手，猛敲桌几，结果把指头震出了血。
七月二十九（壬子），岁星（木星）和太白（金星）相交；天上还出现斗大的流星，从五车星的方向向东北流动，几乎把整个地面都照亮了。也就在这天，杨坚诬陷宇文招和越野王宇文盛谋反，把他们都杀了，连同他们的所有儿子。然后他极大地赏赐了元胄。北周皇室的诸王多次想找机会杀了杨坚，杨坚的都督临泾人李圆通处处保护着他，避免了这些潜在的祸患。
次日，周静帝宇文阐封他弟弟宇文衍为叶王，宇文术为郢王。
这月，豫州、荆州、襄州三总管管辖的范围内各个蛮族酋长率领他们的部落造反，纵火焚烧村庄驿舍，攻破郡县。
再说，韦孝宽的大军来到永桥城，部将们都请求马上开始进攻。韦孝宽说：“这城虽然很小，却很坚固。如果发动进攻而无法攻拔，不是白损了我们的兵威。如今我们只要打败他们的大军，这小城池能有什么作为！”于是率军在武陟安营结寨。尉迟迥派儿子魏安公尉迟惇率领十万大军进入武德，驻扎在沁东。刚好遇上沁水大涨，韦孝宽和尉迟迥两军只好隔水相持，互不前进。
韦孝宽的长史李询暗中向丞相杨坚汇报说：“梁士彦、宇文忻、崔弘度都得到过尉迟迥的饷金。军中一片骚动，军心十分异常。”杨坚感到非常担忧，便和内史上大夫郑译商量让谁去替换这三人。李德林说：“隋公和这些将领们都是国家尊贵的大臣，互相未必完全服从对方。今天只是靠挟着天子的权威控制驾驭他们而已。如果怀疑先前所派的靠不住，那么以后派去的谁又能保证他们都对隋公推心置腹！还有，接受饷金的事，是真是假也难以判断。如今一旦派人去替代他们，他们也许会害怕获罪而逃逸。如果派人捉捕他们，那么自郧公（即韦孝宽）以下，大家全会自我 疑心。况且临敌易将，这是当年燕、赵之所以失败的原因。依照愚臣的看法，只要派去一位明智而有谋略，并历来为诸将所信服的隋公的心腹，尽快赶到那里，让他去辨别事情的真假。这样他们即使有什么图谋，必定也不敢乱动。即使乱动也能制服得了。”杨坚恍然大悟，说：“要不是李公这番话，差点坏了大事。”于是命令少内史崔仲方前往监督诸军，并作为他们的节度。崔仲方是崔猷的儿子。但他以父亲人还在崤山以东为理由推辞了。杨坚又命令刘昉和郑译前往，但刘昉以自己从未带过兵为理由也推辞了，而郑译则借口说母亲年老。杨坚很不高兴。相府司录高颎自愿请求前往。杨坚很高兴，便派他去了。高颎接受使命后马上出发，只是派人代向他母亲告辞而已。从那以后，杨坚在处理军事行动方面，只是和李德林商量。当时军事方面的来往书信每天都有上百件，李德林把批示同时口授给好几人，内容五花八门，从不用修改。
司马消难带着郧、随、温、应、土、顺、沔、儇、岳九州以及鲁山等八镇投降南陈，并让他儿子去当人质向南陈求援。八月初六（己未），南陈下诏任命司马消难为大都督、负责九州八镇诸军事的总督、司空，赐爵隋公。次日，朝廷又下诏任命镇西将军樊毅进位为负责沔、汉军事的都督，和南豫州刺史任忠一道率军直趋历阳；任命超武将军陈慧纪为前军都督，率军直趋南兖州。
北周益州总管王谦也不肯依附杨坚，并在巴、蜀地区起兵进攻始州。杨坚新任命的总管梁睿抵达汉川时，无法继续前进。杨坚于是任命他为行军元帅出讨王谦。
八月十五（戊辰），南陈下诏任命司马消难为负责水陆诸军事的大都督。八月十七（庚午），通直散骑常侍淳于陵攻克了临江郡。
同时，西梁王萧岿派中书舍人柳庄带着书信到北周。丞相杨坚拉着柳庄的手说：“我从前作为开府在江陵作战时，深蒙梁主的特殊眷顾。如今我们的君主年龄幼小，时局艰难，我惭愧地接受了顾命大臣的重托。梁主世代忠于朝廷，我将会和他一道安全度过这艰难时期。”当时萧岿的部将们都劝他起兵和尉迟迥联结，认为这样一来，进可以对北周的宇文氏尽忠，退可以席卷山南地带。萧岿犹豫未决。刚好这时柳庄从长安回来，详细转告了杨坚的话，还说：“当年袁绍、刘表、王凌、诸葛诞，都是一时的英雄豪杰。他们各自占据重要地盘，拥有强兵，然而最终功业都无法成就，灾祸无不接踵而至的原因，就在于曹魏和司马氏能够挟天子而令诸侯，保有京都，因而名正言顺的缘故。如今尉迟迥虽然名为宇文氏的旧将，但他已经非常昏聩老迈。司马消难和王谦的才能也都在常人之下，并没有匡扶天下的能力。周朝的将相，大多数也都为了自己的利益，竞相为杨氏效力。根据臣的预料，尉迟迥等人终将覆灭，隋公（杨坚）必然会继承周的皇运。所以陛下不如保境安民，静观事情的变化。”萧岿觉得很有道理，其他人也就不再提起兵的事了。
高颎来到北周大军那里后，便下令在沁水搭建浮桥。尉迟惇在上游放下点燃火的木筏想冲坏浮桥，高颎预先修筑了所谓“土狗”的土墩拦住了这些火筏。尉迟惇在岸边二十余里外布下阵容，率军稍微退却了一点，想等韦孝宽的军队渡河一半时再上来袭击他们。韦孝宽趁着这一时机，鸣鼓进军，所有部队齐头并进。大军过河后，高颎马上命令士兵焚毁了浮桥，以断绝士卒后顾倒退的心思。结果尉迟惇大败，只带着少数随从逃走。韦孝宽乘胜进军，追到邺都城下。
八月十七（庚午），尉迟迥与尉迟惇和尉迟惇的弟弟西都公尉迟祐，率领他们的全部十三万大军陈列在城南。尉迟迥亲自统率其中的一万人，全戴着绿头巾、穿者锦战袍，号称“黄龙兵”。尉迟迥的弟弟尉迟勤率领五万大军，从青州赶来增援，并派三千骑兵先行。尉迟迥历来熟悉军旅，这么老了还亲自身披盔甲，亲临战阵。他麾下士兵都是关中人，愿意为他力战，结果韦孝宽等人的军队出师不利，暂时退却。在战场观战的邺中军民有好几万人。韦孝宽的行军总管宇文忻说：“事情已经非常紧急了！我们应当用诡计攻破他们。”于是先向那些观战的人射箭。观战的民众开始惊慌地逃走，互相踩踏，一片狼藉，惨叫的声音如同雷霆。宇文忻于是高声传话给韦孝宽的部众：“贼兵败了！”于是他的部队又重新振作起来，并利用对方的混乱大举反攻。结果尉迟迥的军队大败，只好退保邺城。韦孝宽纵兵包围并攻破了邺城。李询及思安伯代人贺娄子幹率先登上了城墙。
崔弘度的妹妹早先嫁给尉迟迥的儿子为妻。当邺城被攻破时，尉迟迥境况窘迫，被迫上了城楼。崔弘度直接赶上龙尾追他。尉迟迥张开弓，准备向崔弘度射箭。崔弘度脱下兜鍪头盔，跟尉迟迥说：“你不认识我了吗？今天我们各自为了国家大事，顾不了私情。因为亲戚的缘故，我将谨慎地遏制乱兵，不许他们侵扰侮辱百姓。时势已经到了如此地步，你还是尽早为自身考虑，还再等待什么？”尉迟迥只好将弓扔在地上，尽情痛骂左丞相杨坚，然后自杀。崔弘度看着他弟弟崔弘升说：“你可以去拿了尉迟迥的头颅。”崔弘升于是砍下了他的首级。在小城中坚守的将士都被韦孝宽活埋了。尉迟勤、尉迟惇、尉迟祐都往东逃往青州，但还没到那里，就被开府仪同大将军郭衍追上捉获了。丞相杨坚因为尉迟勤当初有表示投诚的意思，特意不予以问罪。原申州刺史李惠在这之前先已绑了自己前来归罪，杨坚因此恢复了他的官爵。
尉迟迥晚年时十分衰老。当起兵时，他任命小御正崔达拏为长史。崔达拏是崔暹的儿子，是个文人，根本没有军事方面的筹略，部署和决定经常失当，所以尉迟迥的反叛前后才六十八天就败了。
再说东郡太守于仲文率军来到蓼隄，离梁郡只有七里。尉迟迥的大将军檀让拥有部众好几万。于仲文用羸弱的部队去向他挑战，然后假装败北，因此檀让不再担心他们而没有防备。于仲文接着大举反击，击溃了他，生俘了五千多人，杀死了七百。他接着进攻梁郡，尉迟迥的守将刘子宽弃城逃走。于仲文然后进击曹州，捉获了尉迟迥任命的刺史李仲康。檀让带着残余部众进驻成武。于仲文再次出兵袭击，又打败了他，于是攻拔了成武。尉迟迥部将席毗罗带领部众十万驻扎在沛县，将要进攻徐州。他妻儿都在金乡。于仲文派人打扮成席毗罗的使者，跟金乡城主徐善净说：“檀让明天午时将到金乡，宣读蜀公（即尉迟迥）的命令赏赐将士。”金乡人全都非常高兴。于仲文挑选了精兵，制作了很多尉迟迥的战旗，倍道而进。徐善净望见，以为檀让来了，便出城打算迎接拜谒他。于仲文因此捉了他，并顺利夺取了金乡。他的多数部将都劝他将城里的军民全都杀了，但于仲文说：“这是席毗罗起兵的地方，应当宽恕他们的妻儿，那样他们就会自行归来。如果马上屠城，对方就断绝了希望，会跟我们死战到底。”大家都觉得有理。席毗罗仗恃他人多，前来攻击于仲文。于仲文设下埋伏，击溃了席毗罗的部队。他的将士争着跳进洙水逃命，纷纷被淹死在河里，河水为此不流。于仲文擒获了檀让，用槛车将他送往京师；同时杀了席毗罗，把他的首级送到长安。
韦孝宽接着分兵讨伐关东的其他叛军，很快就将他们全都平定了。杨坚将相州的州治搬到安阳，毁了邺城及其宫室。他又从相州中分出一定的地盘设置毛州和魏州。
西梁王萧岿听说尉迟迥的失败后，跟柳庄说：“如果听从所有其他人的话，社稷早就保不住了！”
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